华商原创 ▎第一例！使用真实世界证据支持药械注册

3月26日，国家药品监督管理局批准了艾尔建公司青光眼引流管XENXEN（赞宜）注册。该产品在注册中使用了海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区内收集的临床真实世界证据进行人种差异评价。自此，我国首个使用了真实世界证据辅助临床评价获批的医疗器械产品就此诞生。

赞宜由引流管及注射器两部分组成，引流管由猪皮明胶及戊二醛制成，并预装于注射器内，适用于同时满足以下4个条件的开角型青光眼：1.房角入口较宽；2.单纯用药效果不佳或不能用药；3.房角激光治疗不能控制病情进展，或医生判断不宜开展或无法开展房角激光治疗；4.传统滤过性手术效果不佳或不能耐受。赞宜的上市填补了国内微创手术治疗青光眼领域的空白。

真实世界研究（Real-World Research/Study，RWR/RWS），是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集真实世界数据并分析数据，最终获得实世界证据的研究过程。

真实世界研究的类型大致分为非干预性研究和干预性研究。前者包括不施予任何干预措施的回顾性和前瞻性观察性研究，患者的诊疗、疾病的管理、信息的收集等完全依赖于日常医疗实践；后者与前者最大的不同是主动施予某些干预措施，如实用临床试验（Pragmatic Clinical Trial，PCT）等。

真实世界数据（Real-World Data，RWD），是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据。

真实世界证据（Real-World Evidence，RWE），是指通过对满足适用性的真实世界数据进行恰当和充分的分析所获得的关于药物的使用情况和潜在获益-风险的临床证据，包括通过非干预性研究和干预性研究获得的证据。

真实世界研究概念的提出，是相对于传统临床随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）而言的。RCT一般被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，被药物临床研究普遍采用。RCT严格控制试验入组、排除标准和其它条件，并进行随机化分组，因此能够最大限度地减少其它因素对疗效估计的影响，使得研究结论较为确定，所形成的证据可靠性较高。但是，正由于RCT严格的试验设计和入排标准，导致了RCT具有干预标准与临床实践不完全一致、样本有限、罕见不良事件探测不足、对于缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病难以实施等方面的局限性。此外，RCT一般也需要面临高昂的时间成本。

因此，通过真实世界研究获取真实世界证据，从而支撑药械评价，已成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界共同关注且具有挑战性的问题。

2019年6月，国家药监局与海南省政府联合启动了海南临床真实世界数据应用试点工作。这是继2018年4月和12月国务院在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区内先后调整适用《医疗器械监督管理条例》、《药品管理法实施条例》后的又一先行政策。前述调整适用系指，在先行区内，医疗机构临床急需进口少量药品（不含疫苗），或者急需进口在我国尚无同品种产品获准注册的医疗器械，由海南省人民政府实施进口批准，并在指定医疗机构使用。

为了落实好临床真实世界数据应用试点工作，海南省政府将试点工作列为海南省政府制度创新19项重点工作之一。国家药监局和海南省政府共同制定了实施方案，并成立了工作领导小组，组建了技术专家团队。

就青光眼引流管产品XENXEN（赞宜）而言，2019年4月，按照临床急需进口医疗器械政策获批在海南省博鳌乐城先行区使用。2019年12月起，依据《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口医疗器械临床使用数据收集初步方案》收集用于评估人种差异的境内临床真实世界证据。

事实上，早在2018年10月，贝伐珠单抗在获批将适应症扩展为“贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗”时，三项回顾性真实世界研究结果就为最终的获批提供了强有力的证据支持。这也得益于当时药品评审中心的政策支持。

就真实世界证据应用于支持药物监管决策，国家药监局给出的指导领域包括以下范围，涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节，且不排除其他合理的应用。

（一）为新药注册上市提供有效性和安全性的证据

根据不同疾病的特征、治疗手段的可及性、目标人群、治疗效果和其它与临床研究相关的因素等，可以通过真实世界研究获得药物的效果和安全性信息，为新药注册上市提供支持性证据。

常见的为新药注册上市提供有效性和安全性证据的真实世界研究有：使用真实世界数据获得的结局或安全性数据的随机临床试验，包括PCT设计等；以及针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，而采用基于真实世界证据作为外部对照的单臂临床试验。

（二）为已上市药物的说明书变更提供证据

对于已经上市的药物，新增适应症通常情况下需要RCT支持。但当RCT不可行或非最优的研究设计时，采用PCT或观察性研究等生成的真实世界证据支持新增适应症可能更具可行性和合理性。

在儿童用药等领域，利用真实世界证据支持适应症人群的扩大也是药物监管决策可能适用的情形之一。

总的来说，真实世界证据支持已上市药物的说明书变更主要包括以下几种情形：

1.增加或者修改适应症；

2.改变剂量、给药方案或者用药途径；

3.增加新的适用人群；

4.添加实效比较研究的结果；

5.增加安全性信息；

6.说明书的其它修改。

（三）为药物上市后要求或再评价提供证据

基于RCT证据获批的药物，通常由于病例数较少、研究时间较短、试验对象入组条件严格、干预标准化等原因，存在安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等不足，需要利用真实世界数据对药物在真实医疗实践中的效果、安全性、使用情况，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整。

（四）名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发

对于名老中医经验方、中药医疗机构制剂等已有人用经验药物的临床研发，在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径。

目前我国将真实世界证据用于药械审批尚处于试点阶段，欧盟、美国和日本也是在近几年才陆续提出，其中，美国将真实世界证据用于上市审批的案例仅有两例，分别为2014年加速批准博纳吐单抗和2019年哌柏西利增加男性乳腺癌适应症的补充申请。因此，真实世界证据用于药械审批在全世界范围内虽然已积累了一定的经验，但仍属于初期阶段。

药械注册申请人拟采用真实世界证据用于药械注册时，建议与审评部门进行充分的沟通交流，以确保双方在使用真实世界证据和开展真实世界研究等方面达成共识。

同时，我国药监局也明确要求，申请人计划使用真实世界证据支持药品注册事项时，在研究实施前，应当按照药品审评部门的沟通交流途径主动提出沟通交流申请，就研究目标、真实世界证据使用的可行性、研究设计、数据收集和分析方法等方面进行书面或会议的沟通与讨论。申请人完成真实世界研究后，计划递交申报资料前，也应当申请与审评部门进行沟通交流，就研究的实施情况、研究结果与结论、申报资料要求等内容进行沟通确认。

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