速递 | KRAS抑制剂再添生力军，礼来创新疗法即将开展临床试验

▎药明康德内容团队编辑

KRAS基因是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一，它的突变除了直接促进肿瘤细胞的增殖和生存以外，还能够对肿瘤微环境产生影响。因为它的表面缺乏能够与小分子药物结合的“口袋”，KRAS蛋白在历史上也是著名的“不可成药”靶点。不过针对KRAS突变体的药物开发近年来获得突破，安进（Amgen）和Mirati Therapeutics公司针对KRAS G12C突变体的小分子抑制剂已经进入关键性临床开发阶段，其中安进的KRAS G12C抑制剂已经获得FDA的优先审评资格，有望在今年获批。

日前，礼来（Eli Lilly and Company）公司宣布，将在今年4月召开的AACR年会上公布其新一代KRAS G12C特异性抑制剂LY3537982的临床前研究结果。基于积极的临床前结果，该公司计划在今年启动1期临床试验，检验这一候选药物的安全性和潜在疗效。

AACR发布的摘要中显示，这款特异性KRAS G12C抑制剂在体外实验中表现出良好的活性。KRAS的激活需要与GTP结合，KRAS G12C抑制剂通过与KRAS G12C突变体的结合，将KRAS锁死在与GDP结合的状态，从而抑制KRAS的信号传导。在携带KARS G12C变异的肺癌细胞系中，LY3537982抑制KRAS与GTP结合的IC₅₀达到3.35 nM。在多种包含KRAS G12C基因变异的小鼠肿瘤模型中，LY3537982能够显著抑制肿瘤增殖或导致肿瘤完全消退。

临床前研究还发现，某些靶向疗法与LY3537982联用可能产生更好的抗癌效果，其中包括特异性AurA抑制剂LY3295668和EGFR抑制剂cetuximab。

研究人员表明，这款强效KRAS G12C抑制剂有望接近完全抑制KRAS蛋白的激活，从而可能为携带KRAS G12C基因变异的患者提供最大限度的临床获益。