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2021年11月8日，Alnylam Pharmaceuticals公司宣布启动一项全球性2期临床试验，将在标准抗高血压药物治疗不能充分控制血压的高血压患者中，评估RNAi疗法zilebesiran（原名ALN-AGT）每半年一次皮下注射给药，作为伴随治疗的疗效和安全性。在1期临床试验中，zilebesiran能够剂量依赖性地降低患者血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）水平和血压，并且其疗效持久性支持每季度或者半年一次的用药模式。
高血压是一种复杂的多因素疾病，世界上有大约11.3亿人患有高血压，它是导致心血管疾病的主要风险因子之一。然而，虽然已经有包括改变生活方式和多种抗高血压药物在内的治疗方式，只有少于20%的患者能够成功将血压控制在推荐范围内。导致高血压不受控制的原因有很多种，疗法的控制效果不一致以及用药的依从性是其中的重要因素。RNAi（RNA interference）是一种基因沉默的天然细胞过程，发现它的研究获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖。利用细胞中发生的天然RNAi生物学过程开发RNAi治疗药物，更已成为药物开发的热门领域。RNAi药物使用小干扰RNA（siRNA）作为介导分子，通过强效沉默编码致病或疾病通路蛋白的mRNA发挥作用。Zilebesiran是一款靶向表达血管紧张素原的mRNA的RNAi疗法。血管紧张素原是血管紧张素的前体。通过降低肝脏中血管紧张素原的生成，该药可以降低血管紧张素的水平，从而达到一致且持久的血压降低。
▲Zilebesiran的作用机制（图片来源：Alnylam官网）该项随机双盲、含安慰剂对照的2期临床试验将入组约800例成人高血压患者，这些患者之前接受过标准抗高血压药物治疗。试验的主要终点是接受zilebesiran（600 mg）治疗3个月后，患者24小时平均收缩压（SBP）较基线的变化。研究人员将在整个试验期间进一步评估该药的安全性。“高血压仍然是全世界最主要的可预防死亡原因之一。尽管已存在有效的干预措施，但大多数接受抗高血压药物治疗的患者依然未能达到推荐的血压控制目标，增加了其心血管事件发生的风险，主要是中风和心脏病发作。”Alnylam临床开发高级副总裁Weinong Guo博士表示，“这背后的主要原因之一是患者缺乏每日口服药物治疗的依从性，而预计到2025年，全球高血压的患病率可能增加高达20%。我们致力于开发创新疗法，zilebesiran由于能够大大降低治疗频率，有望解决患者服药依从性问题。”参考资料:
[1] Alnylam Initiates KARDIA-2 Phase 2 Study of Investigational Zilebesiran (ALN-AGT) in Patients with Inadequately Controlled Hypertension. Retrieved November 8, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20211108005384/en
[2] Safety, Pharmacodynamics, and Blood Pressure Effects of ALN-AGT, an RNA Interference Therapeutic Targeting Angiotensinogen, in a Randomized Single Ascending Dose Study of Hypertensive Adults. Retrieved April 11, 2021, from https://www.alnylam.com/wp-content/uploads/2021/04/Safety-Pharmacodynamics-and-Blood-Pressure-Effects-of-ALN-AGT-an-RNA-Interference-Therapeutic-Targeting-Angiotensinogen-in-a-Randomized-Single-Ascending-Dose-Study-of-Hypertensive-Adults.pdf
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