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明星PROTAC、重磅抗体偶联药物……乳腺癌治疗迎来多个新进展

药明康德 药明康德 2023-01-29
收录于合集
#抗体偶联药物 133 个
#双特异性抗体 61 个
#蛋白降解疗法 77 个

▎药明康德内容团队编辑

在2020年，乳腺癌首次超过肺癌，成为全球最常见的癌症类型。和很多癌症一样，早期乳腺癌患者的生存率较高，而一旦进入晚期，癌症发生转移，这些患者能使用的疗法就非常有限。近日在乳腺癌领域的权威大会圣安东尼奥乳腺癌研讨会上（SABCS），随着多款蛋白降解疗法、抗体偶联药物、双特异性抗体、以及潜在“first-in-class”小分子靶向疗法临床数据的问世，我们看到了造福这些晚期乳腺癌患者的希望。


图片来源：123RF


HR阳性，HER2阴性乳腺癌



乳腺癌的一大类型为HR阳性，HER2阴性乳腺癌。这些患者的肿瘤表达雌激素受体（ER）和/或孕酮受体（PR）。在治疗ER阳性，HER2阴性乳腺癌方面，目前的一个研发重心是如何更为有效地降解雌激素受体，从而抑制这类肿瘤的增长。在SABCS大会上， Arvinas公司和辉瑞（Pfizer）公布了联合开发的ER靶向PROTAC降解剂ARV-471的最新临床试验结果。
ARV-471是一种双功能分子，它的一端可以与ER结合，另一端募集E3泛素连接酶，为ER打上泛素的“标签”，促进它们被蛋白酶体降解。今年7月，辉瑞与Arvinas达成数额可超过20亿美元的研发协议，共同开发ARV-471。

最新临床试验结果显示，在47名曾经接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者中，ARV-471达到40%的临床获益率（包括确认完全缓解，部分缓解，或疾病稳定超过24周）。

ARV-471持续表现出良好的耐受性，在所有受试剂量中都观察到强力ER降解，降解水平可达89%。

图片来源：Arvinas官网

Menarini和Radius公司在SABCS上公布了选择性雌激素受体降解剂（SERD）elacestrant的3期临床试验结果。最新试验结果显示，在接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者中，elacestrant单药疗法与标准治疗相比，将患者疾病进展或死亡风险降低30%（HR=0.697， 95% CI：0.552，0.880）。在12个月时，elacestrant组患者无疾病进展的可能性为22.3%，标准治疗组这一数值为9.4%。

此外，在携带ESR1突变的患者亚群中（这些患者对内分泌疗法更容易产生耐药性），elacestrant表现出更好的疗效，与标准治疗相比，将患者疾病进展或死亡风险降低45%。

▲Elacestrant分子结构式（图片来源：Aethyta, Public domain, via Wikimedia Commons）


Carrick Therapeutics公司公布了其潜在“first-in-class”CDK7抑制剂samuraciclib，与选择性雌激素受体降解剂fulvestrant联用，治疗经治HR阳性，HER2阴性晚期乳腺癌患者的最新结果。临床前研究显示，抑制CDK7活性可以激活p53抑癌信号通路，从而控制肿瘤的生长。

最新试验结果显示，在接受过CDK4/6抑制剂治疗的25名HR阳性，HER2阴性晚期乳腺癌患者中，24周时的临床获益率为36%。值得一提的是，在TP53基因中没有有害突变的患者中，这一疗法的临床获益尤为明显，在携带野生型TP53基因的19名患者中，中位无进展生存期为32周，而携带突变型TP53基因的6名患者中，中位无进展生存期为7.9周。

图片来源：123RF

诺华（Novartis）公司公布了其PIK3抑制剂Piqray（alpelisib）治疗HR阳性， HER2阴性经治乳腺癌患者的2期临床试验的最新结果，40%的HR阳性，HER2阴性乳腺癌患者携带PIK3CA基因突变，这与预后不良相关。

试验结果显示，在适合接受CDK4/6抑制剂治疗，曾接受化疗或内分泌疗法治疗的患者中，接受Piqray治疗的患者在6个月时无进展生存率为48.7%（95% CI: 39.3%-58.2%）。

HER2阳性乳腺癌



阿斯利康和第一三共公布了重磅HER2靶向抗体偶联药物（ADC）Enhertu作为2线疗法，治疗经治HER2阳性乳腺癌患者的3期临床试验亚组分析结果。此前，双方已经公布Enhertu达到试验的主要终点，与活性对照ADC相比，将患者疾病进展或死亡风险降低72%（HR=0.28，95% CI，0.22-0.37）。

最新的亚组分析显示在不同预先指定的患者亚组中，Enhertu均表现出良好的疗效。比如，在基线时携带脑转移瘤的患者中，Enhertu与活性对照相比，将患者疾病进展或死亡风险降低75%。Enhertu组的中位无进展生存期为15个月，活性对照组为3个月。其它亚组数据请见下图。

▲Enhertu二线治疗HER2阳性乳腺癌患者的亚组疗效分析数据（图片来源：参考资料[2]）

Merus公司公布了其同时靶向HER2和HER3受体的双特异性抗体zenocutuzumab，与trastuzumab和vinorelbine联用，治疗难治性HER2阳性/扩增乳腺癌患者的最新临床试验结果。Zenocutuzumab通过同时与HER2和HER3受体结合，阻止HER2和HER3形成二聚体，从而阻断神经调节蛋白（neuregulin）的信号传导。此外，这种抗体还具有增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的作用，从而提高免疫细胞对肿瘤的杀伤。

▲Zenocutuzumab的作用机理（图片来源：Merus公司官网）

最新临床试验结果显示，在平均接受过5种前期疗法的37名可评估患者中，在第24周时，临床获益率（包括完全缓解，部分缓解和疾病稳定超过24周）为49%（18/37）。其中10名患者获得确认缓解，包括2名完全缓解患者。

中位无进展生存期为5.5个月，估计12个月和24个月总生存率为73%和61%。

三阴性乳腺癌



第一三共和阿斯利康公布了靶向TROP2的ADC疗法datopotamab deruxtecan在1期临床试验中治疗三阴性乳腺癌患者队列的最新结果。在接受标准治疗后疾病进展的三阴性乳腺癌患者中，datopotamab deruxtecan达到34%的客观缓解率（15/44），其中包括14名确认完全缓解/部分缓解，另有17名患者在中位随访时间为7.6个月时疾病稳定。截至2021年7月30日，疾病控制率为77%。

在未接受过基于拓扑异构酶1抑制剂的ADC治疗的27名患者亚组中，datopotamab deruxtecan的客观缓解率为52%。具体数据请见下图。

图片来源：参考资料[3]

Infinity Pharmaceuticals公司公布了其潜在“first-in-class”巨噬细胞重编程疗法eganelisib，与atezolizumab和白蛋白紫杉醇联用，一线治疗三阴性乳腺癌患者的2期临床试验结果。Eganelisib是一款潜在“first-in-class”PI3K-γ抑制剂。它可以通过将肿瘤微环境中的巨噬细胞和髓源性抑制细胞（MDSCs）重新编程，将肿瘤微环境从免疫抑制转变为免疫激活，从而增强免疫细胞的抗肿瘤活性。

▲Eganelisib的作用机制（图片来源：Infinity Pharmaceuticals公司官网）

试验结果显示，在44名可评估患者中，92.8%携带PD-L1阳性肿瘤的患者观察到肿瘤缩小，85.2%携带PD-L1阴性肿瘤的患者观察到肿瘤缩小。

PD-L1阳性肿瘤患者疾病控制率为92.8%，其中完全缓解率为14.3%，部分缓解率为57.1%，中位无进展生存期为11.0个月；PD-L1阴性肿瘤患者疾病控制率为81.4%，部分缓解率为48.1%，中位无进展生存期为7.3个月。这些数值与atezolizumab和白蛋白紫杉醇双联疗法相比均有所改善。

▲Eganelisib三联疗法的临床试验结果（图片来源：Infinity Pharmaceuticals公司官网）


我们预祝这些创新疗法临床开发顺利，为晚期乳腺癌患者带来更多更好的治疗选择。

参考资料：

[1] Arvinas and Pfizer Announce PROTAC® Protein Degrader ARV-471 Continues to Demonstrate Encouraging Clinical Benefit Rate in Patients with Locally Advanced or Metastatic ER+/HER2- Breast Cancer. Retrieved December 10, 2021, from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-and-pfizer-announce-protacr-protein-degrader-arv-471

[2] DESTINY-Breast03 data presented at SABCS 2021 showed AstraZeneca and Daiichi Sankyo’s Enhertu demonstrated a similar benefit in patient subgroups, including those with stable brain metastases, when compared to T-DM1. Retrieved December 10, 2021, from https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2021/enhertu-additional-analyses-further-reinforce-ground-breaking-efficacy-in-patients-with-her2-positive-metastatic-breast-cancer.html

[3] Datopotamab Deruxtecan Continues to Show Promising Durable Response and Disease Control in Patients with Metastatic Triple Negative Breast Cancer. Retrieved December 10, 2021, from  https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202112/20211207_E2.pdf

[4] Positive EMERALD Trial Results for Elacestrant Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium 2021. Retrieved December 10, 2021, from https://ir.radiuspharm.com/news-releases/news-release-details/positive-emerald-trial-results-elacestrant-presented-san-antonio

[5] Novartis data highlight efficacy of Piqray® in HR+/HER2- metastatic breast cancer with a PIK3CA driver mutation immediately post-CDK4/6i. Retrieved December 10, 2021, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-data-highlight-efficacy-piqray-hrher2-metastatic-breast-cancer-pik3ca-driver-mutation-immediately-post-cdk46i

[6] Intensity Therapeutics Reports Promising Early Efficacy Results Using INT230-6 as a Monotherapy or in Combination with Pembrolizumab in Metastatic Breast Cancer at the 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium®. Retrieved December 10, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/intensity-therapeutics-reports-promising-early-efficacy-results-using-int230-6-as-a-monotherapy-or-in-combination-with-pembrolizumab-in-metastatic-breast-cancer-at-the-2021-san-antonio-breast-cancer-symposium-301442033.html

[7] Encouraging Updated Data from Phase 2 MARIO-3 TNBC Trial Presented at 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium. Retrieved December 10, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20211210005066/en/Encouraging-Updated-Data-from-Phase-2-MARIO-3-TNBC-Trial-Presented-at-2021-San-Antonio-Breast-Cancer-Symposium

[8] Merus Presents Updated Analysis of Zenocutuzumab, Trastuzumab, and Vinorelbine in Patients with HER2+ Metastatic Breast Cancer at the San Antonio Breast Cancer Symposium. Retrieved December 10, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/12/10/2350025/37568/en/Merus-Presents-Updated-Analysis-of-Zenocutuzumab-Trastuzumab-and-Vinorelbine-in-Patients-with-HER2-Metastatic-Breast-Cancer-at-the-San-Antonio-Breast-Cancer-Symposium.html


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