日前，第十届药明康德全球论坛在线上盛大开幕，来自美国、欧洲、中国，在2021年缔造了重磅新闻的产业领袖们齐聚一堂，与我们一道总结产业十年成功经验，定义产业未来十年发展。我们也将在未来几天，为大家送上全球论坛的实录。
考虑到全球不同地区的观看需求，第十届药明康德全球论坛将在线上做为期一周的限时点播。长按识别图中二维码，或点击文末“阅读原文/Read More”即可申请观看。
Ryan Cawood博士：大家好，欢迎来到本场讨论。此次讨论的主题是新分子治疗的崭新前景，这个宽泛的主题非常合适，反映出我们拥有不同技术组成的武器库，而我们可以利用这些技术，改善患者的生活。我很荣幸地欢迎四位受人尊敬的嘉宾参加此次讨论。首先是Carisma Therapeutics的首席医学官Debora Barton博士，Carisma Therapeutics正利用巨噬细胞开发主要针对肿瘤的细胞疗法。接下来欢迎Arbor Biotechnologies的首席执行官Devyn Smith博士，Devyn正在开发用于治疗遗传疾病的全新CRISPR平台。接下来欢迎Arvinas的总裁兼首席执行官John Houston博士Arvinas，向我们展示了小分子的用途，他们开发的双特异性小分子能降解特定的蛋白质。最后让我们欢迎Dyno Therapeutics的创始人兼首席执行官Eric Kelsic博士，Kelsic正在开发新的腺相关病毒疗法，以提升药物递送的效果、降低免疫原性，很高兴各位参与这场讨论，感谢各位的加入。距离药明康德全球论坛首次举办已经过去了10年，我认为很重要的一件事是，让我们退一步思考，10年前是什么样的？那时我们没有CRISPR，只有一位患者接受了CAR-T治疗，那时腺相关病毒疗法几乎未见成效，基因疗法也处于停滞状态，因此对我们所有人来说，成为这段进程的一部分令人难以置信。很高兴各位来到这里，我想从细胞疗法开始讨论，这是一个爆炸式发展的领域，Debora，你深入参与了细胞疗法，你们如何看待这个领域的走向？Debora Barton博士：好的，谢谢你Ryan。早上好或者下午好，无论你身处地球何处。我认为细胞疗法已经有了显著发展，正如你所说的，10年前我们远没有走到这一步，CAR-T疗法已经在血液恶性肿瘤的治疗中取得了巨大的成功。当我们考虑实体瘤时，会看到实体瘤对细胞疗法提出了诸多挑战，这就要求我们开发出不同的方法，这些细胞的递送会是一项挑战，如果你想象如何让CAR-T细胞进入实体瘤内部，相比于治疗在血液中流通的白血病细胞，这要更难一点。在实体瘤的微环境中，T细胞耗竭，同时巨噬细胞大量存在，因此，对于实体瘤的治疗，探索嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）是有意义的。这个领域还需要大量创新，以治疗目前发展良好的CAR-T尚无法解决的疾病。我认为尤其是对于实体瘤而言，药物递送是最大的障碍之一，同样，这与血液肿瘤中的情况也完全不同，CAR-M具有优势，因为巨噬细胞已经大量存在于实体瘤中，它们是那里最常见的细胞，能够吞噬、杀死肿瘤细胞，它们还能处理、呈递各种新抗原，因为我们知道实体瘤和白血病不同，对于白血病，分子表达是具有均质性的，例如B细胞表面抗原CD19，而在实体瘤中，每个细胞的表达产物都不一样，因此除了如何进入实体瘤，如何应对实体瘤的个体差异也是一大难题。Ryan Cawood博士：Devyn，你的工作主要是基于基因编辑完成的，但你是否将其应用于细胞疗法或是病毒载体？你们的主要应用是什么？Devyn Smith博士：是的，你说的没错，我们可以通过两种方式利用基因编辑，分别是在细胞疗法和基因组疗法的场景中。对于细胞疗法，我们正与拥有关键技术和能力的伙伴合作，2021年8月，我们宣布与Vertex在细胞疗法领域建立合作关系，Vertex可以在7个潜在的项目中使用我们的技术，包括镰刀型细胞贫血病、β-地中海贫血和1型糖尿病。所以我认为，看到细胞疗法在血液瘤之外扩展应用领域很有趣，现在我们正将其应用于实体瘤，如同Debora正在做的那样人们还在其他疾病中找到了不同的方法，我认为这样的拓展很棒，对我们来说，我们已经宣布了一项细胞疗法领域的合作，并且还有几项合作有望达成。Debora Barton博士：我想做些补充。因为我们也在关注基因编辑，如你所知，巨噬细胞的检查点是CD47-SIRPα通路，因此我们也在从事CRISPR的研究，编辑CAR-M来敲除编码SIRPα的基因，我们已经得到了一些非常有趣的临床前结果。因此，有很多方法可以不断改善CAR-M疗法，并拓展CAR-M的应用范围，因此基因编辑绝对是我们在认真关注的方向。Ryan Cawood博士：当你说你们在使用基因编辑时，你是指用它来敲除抑制细胞活性的基因吗？这与T细胞遇到的问题类似对吗？它们变得无反应，无法融入所处的微环境，从而失去活性。所以听上去，这就是你使用它的主要目的。Debora Barton博士：这正是我们所做的。我们正从体外实验转移至生物体内试验研究，希望可以持续取得进展。Ryan Cawood博士：好的。在Carisma，你们正在临床试验阶段对吗？Debora Barton博士：我们正在进行一项1期临床试验，我们从宾夕法尼亚大学、北卡罗来纳大学、希望城医疗中心和MD安德森癌症中心这四所机构招募志愿者。我们正在研究CT-0508，这种HER2靶向M1极化的CAR-M，我们正在招募乳腺癌、胃食管癌患者，以及任何表达HER2的患者。目前，我们已经治愈了四例患者，前景令人振奋。我们尚未观察到任何剂量限制性毒性，另外很重要的一点是，我们收集了治疗前后的生物活检样本来观察肿瘤微环境的变化，单细胞RNA测序显示，患者的肿瘤微环境得到了重新调节，研究呈现出了我们所期待的信号，我们在2021年癌症免疫疗法协会（SITC）年会上对数据进行了口头报告。Ryan Cawood博士：太棒了。我想，细胞显然是高度可移动的，对吧？因此它们能对环境作出反应，找到进入不同组织的方式。John，在你的研究中，你们正在利用小分子，假设小分子确实可以移动，你研究的分子非常小，这也成为了运输的重要优势之一，是这样的吗？John Houston博士：是的。我们设计的主要产品是一类小分子——PROTAC，即蛋白靶向降解嵌合体。但它比一般的小分子要大，分子量在800到1000道尔顿之间，因此，它们本身无法用于口服，也无法穿透血脑屏障。自Arvinas于2013年成立以来，我们已经通过相关设计，真正使这些分子通过口服可被人体利用，以口服药丸的形式向全身给药。我们还将PROTAC设计成大脑渗透剂，因此，令人兴奋的不仅有不断增多的肿瘤学药物组合，还有增加的神经科学药物组合。Ryan Cawood博士：这很有趣，因为通过血脑屏障将更大的分子送入大脑通常是一个巨大的挑战。因此，你们能实现这一点真的太神奇了。John Houston博士：是的。这个使用新方法建立的平台，是令人激动的事情之一。关于PROTAC的第一篇论文发表于20年前，这项研究由Craig Crews教授和Ray Deshaies教授完成，他们讨论了这种设计PROTAC的方式，一种能利用细胞的天然蛋白酶体和连接酶系统的异源双功能分子靶向特定蛋白，将其拖到连接酶附近，这使连接酶用泛素标记蛋白质，随后将其拖到细胞的蛋白质降解场所——蛋白酶体中，这是一篇很棒的概念验证论文。2013年，Craig Crews以此为基础创建了Arvinas公司。自那时起，我们便一直致力于研究这个平台的所有功能设计。Ryan Cawood博士：太神奇了。Eric，我一会儿要问你关于处在小分子与细胞中间的腺相关病毒（AAV）的问题。John，我猜测关于小分子，一个重要问题是我们或许能让它们与蛋白质结合，但实际上让它们阻止蛋白质发挥作用是一项挑战，你们试图让它与活性口袋结合，以阻止蛋白质发挥作用，听上去你的方案的关键只要让分子与蛋白质结合，是否阻止其工作并不重要，因为分子会拖着蛋白质去降解，这种说法合理吗？John Houston博士：没错。多数抑制剂都是占位驱动的，它们需要与受体或者酶上的活性位点结合。现在PROTAC当然也能与这些活性位点结合，但它们同样可以结合在蛋白质的任何位置上，你们真正在做的是让这种蛋白质相互作用发生在E3连接酶和蛋白质之间，一旦E3连接酶接近蛋白质，就会出现泛素化，只要有4个泛素分子转移到目标蛋白质的赖氨酸上就可以成为将蛋白质发送至蛋白酶体的信号，从而清除目标蛋白质。Ryan Cawood博士：这个设计很酷而且很独特，我很喜欢。Eric，我们要讨论的是介于可以移动的细胞，与非生物的分子之间的AAV，同样是药物运输的问题，你们的工作是如何解决这个问题的？对于基因疗法，主要的瓶颈和问题是什么？Eric Kelsic博士：很高兴能讨论这些。让我先后退一步，首先介绍Dyno的使命是什么。在我们团队有一句常说的话，如同使命宣言，为一支能解决问题的多元化团队赋能，推动前沿科学发展，以提升患者的健康状况。因此我们始终希望站在前沿，这正是我们起步的方式，我们看见了基因疗法的机遇，这是一个令人激动的新形式，基因疗法存在一些有趣的差异，或许我们可以通过新的方式应用这项技术，从而对患者产生更积极的影响。基因疗法总是包括两个组成部分：载体和载荷，它们是高度模块化的，你可以将多种载荷放入同一个载体。Dyno的策略是聚焦于解决载体部分的问题，因为药物运输是基因疗法中最大的挑战，这个问题限制了我们能治疗的疾病种类，以及能救治的患者数量。我们采用这种策略的基础是，已经上线的新技术确实能帮助我们以一种根本性的全新方式设计蛋白质，通过专注于解决基因疗法载体模块的问题，Dyno正在将对患者的影响最大化，尤其是通过以下这种商业合作模式:我们与基因疗法领域的其他国际专家合作，从而提供载荷以及药物研发管线的商品化，为患者带来更多产品。Dyno正让这些技术成为可能，我们搭建了一个人工智能驱动的平台。我有科学研究的背景。在哈佛大学，我从2015年开始领导团队开发新方法，使得我们能以全新的方式设计蛋白质，2018年Dyno成立，此后我们一直在马萨诸塞州的剑桥运营这家公司。Ryan Cawood博士：就目前的工作而言，听上去你们正在与该领域的大量生物医药公司合作，我想在基因疗法领域，你正面对的挑战因疾病而异，你们需要让载体躲避免疫系统的攻击，或者你们在改善循环系统的动力学？对你们正在从事的工作来说，这样的说法是否合理？Eric Kelsic博士：完全正确。这正是专注于这项技术研发的意义之一，因为所有在研发基因疗法的公司，对于理想载体的观点都是一致的，它们需要非常高效地靶向组织，同时需要有足够的特异性，只对特定的细胞起效，它们需要避开免疫系统的攻击，尤其是固有免疫，这意味着，由于许多人都对天然病毒载体拥有免疫力，因此正在研发的基因疗法无法帮到他们，这是不可接受的。我们想要帮助每一位患者，而不仅是一部分患者，首先是涵盖的范围，然后再解决可制造性的问题。以前，设计AAV或者是让它们进入细胞内部都存在挑战性。AAV是目前我们在自然界发现的最好的载体，当然它们也有局限性，因为在自然演化中它们无法穿越血脑屏障、进入大脑，它们没有理由这样做。但是，蛋白质本身非常复杂，我们也没有完全理解关于其功能、折叠方式的生物化学基础，尽管如此，科学家已经取得了许多令人兴奋的进展，即使缺乏理解，仅仅从结构本身，还是设计出人们想要的蛋白质。但对于AAV，这同样是个挑战，因为其蛋白质结构本身就非常复杂，它的衣壳由60个不同的蛋白单体组合形成，因此，除了蛋白单体的行为，这个复杂的结构中也有很多我们不了解的生物学基础，例如AAV如何与人体作用，它们的受体，以及决定趋性的方式是什么。作为我们在哈佛大学工作的一段插曲，我们发现了AAV的第4种编码衣壳蛋白的基因，对于它的功能，仍有很多疑问，而此前我们只发现并研究了另外三个基因。Eric Kelsic博士：是的，膜相关辅助蛋白，简称MAAP。我们设计蛋白质的方式是对所有位置进行系统性扫描，让所有潜在的氨基酸突变，这旨在教会我们更好地设计AAV，结果是，我们意识到这里发生了一些令人惊讶的事情，因此我们开始深入研究。回到我们试图解决的挑战上来，过去有两种经典的方法：定向进化和理性设计。定向进化就像是买彩票，为了提高中奖概率，你会买很多张彩票，即使每一张彩票本身的中奖几率都很低，理性设计则是借助某些机制或直觉作出更好的预测，而AAV面临的挑战是没有足够的信息来指导我们作出预测。所以，我们看到的机遇是以数据驱动的方式来实现这一点，现在，我们有能力通过高通量DNA合成、高通量DNA测序测量许多突变，你能通过DNA多路复用实验将它们组合在一起，最令人兴奋的是，你可以开展这些实验，在动物模型中测量数十万个突变，这些数据对于预测人体的情况非常有意义。我们在实验室中开发出了这种能力，相关研究已经发表于《科学》杂志，接下来是第二个挑战，那就是如何分析这些数据，为了解决这个问题，我们还借助机器学习方法，使用这些数据进行自动分析或设计新实验，相关研究发表在《自然-生物技术》杂志上。因此，这些能力真正使得Dyno成为解决人体内递送挑战的专家，这是我们对所有合作伙伴的价值主张。Ryan Cawood博士：谢谢，我想我们很快会讨论结构生物学和生物信息学的影响。我认为你提到了一个重要观点:固有免疫这是关于病毒载体的一个众所周知的问题，John，有一个在美国工作的同事告诉我，他可以给我接种针对咖啡因的疫苗，我没有意识到可能会出现针对小分子的抗体，我猜想，应该不会出现这样的问题。在你看来，你们在研究的一些分子太大了这可能会导致问题吗？John Houston博士：不，没有出现半抗原化或其他现象。这些小分子也没有引起免疫反应，正如我所说，它们都是小分子，所以它们的行为也和正常的小分子一样，全身的系统性递送效果良好，没有出现抗体反应，这很棒。Ryan Cawood博士：Debora，Devyn，细胞疗法从自体平台转向异体平台，你们认为这是天方夜谭，还是最终将会发生？Debora Barton博士：我认为异体平台将会出现，在Carisma，我们正在积极关注。这是我们在讨论潜在的合作方向时，常常会提到的领域之一，它将为降低成本发挥重要作用，我想我们稍后会讨论成本问题。异体平台是我们未来关注的方向。Ryan Cawood博士：是的，正如你所说，稍后我们会转向成本的讨论，这项技术会改变细胞疗法的基本成本，它真的可以做到。Devyn，还有什么要补充的吗？Devyn Smith博士：是的，我认为你看见的不仅是嵌合抗原受体领域，还有所有不同的肿瘤学手段。我想你已经开始看见变化，Vertex发表的论文用异体手段治疗了一位1型糖尿病患者，在肿瘤学以外的领域，你也开始看见异体细胞疗法的应用。这也非常令人兴奋，我认为这里有机会出现彻底性的变革，而且我认为，找到合适的工具，从而快速、高效地做到这一点十分重要。Ryan Cawood博士：很酷！在基因编辑方面，Devyn，你一直在Cas9的海洋中探索，对吧？当我们环顾四周，有很多公司在不同平台上使用Cas9开展研究，而你从一个不同的方向探索全新的平台，这背后的原理是什么？主要驱动力是什么？这是否解决了你在Arbor看见的瓶颈呢？Devyn Smith博士：是的，这是个好问题。这里有几个原因。Cas9是第一个被发现起作用的核酸酶，但它并不是最好的核酸酶，新的科学常常就是这样出现的。我们的共同创始人张锋和David Walt讨论后说，我们为什么不回到宏基因组，寻找全新的核酸酶技术，从而实现Cas9不具备的功能？通过Cas9，你可以获得特定的PAM或结合位点，从而限制了能实际影响到的DNA区域，在过去几年里，我们建立了一个能发现新核酸酶的平台，从中我们确定了一系列核酸酶，它们为我们提供多种PAM、切割类型和不同的尺寸，通过这种方式，我们得到了小得多的核酸酶，它们可以轻易装入AAV。因此，通过这种方式，我们反过头来，从疾病的生物学角度开展研究。那么，我们需要修复的潜在病理是什么？让我们使用正确的编辑技术来应对不同的问题，而不是让工具限制眼界，陷入思维盲区。我们可以从更传统的小分子世界或抗体世界中取经，我们拥有开发平台，可以先弄清我们要解决的问题，再找到应对的工具，之后，我们可以直接在体内实现准确的基因编辑。我们的目标是肝脏和中枢神经系统，对于肝脏，很明显，我们可以通过脂质纳米颗粒来递送药物，而中枢神经系统则有多种递送途径。正如 Eric谈到的，AAV显然是一种有趣的方法，此外人们也在关注其他非病毒途径，因此这里有令人兴奋的未知地带，我认为这对我们来说是一个机遇，我们不仅可以通过敲低基因来实现编辑，还能进行尺寸编辑、敲入更大的载荷，所以这是一个迅速崛起的奇妙领域。Ryan Cawood博士：对，很酷。那么，还有谁在研究或是其他方面已经与基因编辑打过不少交道了吗？我想Debora刚提到已经有所使用，那么Eric，跟我们分享一些你在筛选方面做的工作？Eric Kelsic博士：在我看来，基因编辑就属于一类基因疗法，对于我们Dyno来说，无论合作伙伴想在载荷方面做什么改良，我们都愿意提供一臂之力，希望通过解决递送的难题来优化疗法。或许在未来，我们会扩展到平台的其他方面，但我们始终想做的是协助合作伙伴，不是与合作伙伴竞争。最大限度地提高对患者的影响，这才是Dyno模式的核心。Ryan Cawood博士：那么，我想是这样，John、Debora、Devyn，你们的产品都在做临床方面的工作了，是吗？而Eric主要是与其他公司建立合作，比如与在座几位的公司，是这样的模式。所以我想要指出的是，有一件事发生了巨大的变化。比方说，在我刚读博士那会儿，我得手动设计引物，然后扫描交给Sigma。这也是不久前的做法。但现在，我们可以从很多不同的供应商那里订购数千个碱基的DNA片段，需要的话大白鲨的基因组也能获得。换句话说，结构生物学、生物信息学、可获得的数据，所有这些对你们的项目开发有什么影响？这是一个开放问题。John Houston博士：总的来说，人工智能影响非常大，这在我们管线的早期开发部分可以看到，更多地用到了结构生物学人工智能。我们也用到了CRISPR，用于验证某些靶标。有大量不同的技术和工具可以供你部署，这些技术工具越来越好用，即便是小公司也能用上，这是非常令人兴奋的。过去我还在大药企工作时，由于这些技术很昂贵，只有大公司才能用得起。而现在，小一些的公司也可以使用这些技术和数据，大大赋能了小公司。Ryan Cawood博士：Eric说到过这个。我读过这方面的工作，大概是2021年初或2020年末的时候，出现的算法可以让你实际预测单个蛋白质的折叠。显然这是你正在开发的工作流的一部分。Eric Kelsic博士：我得说这是非常鼓舞人心的，它向我们展示了新的机器学习有多么强大的功能。尤其是，我们开始让机器学习说蛋白质的语言，而不再只是技术发展之初的语音或图像。我之所以说它鼓舞人心，是因为我们在Dyno想要解决的问题是制造尽可能完美的蛋白质，尽可能完美的载体。所以我们确实需要预测蛋白质功能。相当令人兴奋的是现在我们能够从序列预测结构，但我们真正想要知道的是功能，提供相关功能的序列是什么？于是问题来了，你真的需要结构吗？你想要的是不是从序列到结构到功能？现在我们能够做到结构这部分了，从序列到结构，但从结构到功能还是一个悬而未决的挑战。我们在Dyno采取的方法是，我们认为有可能构建出一些强大的模型，这些模型用机器学习进行预测，但我们实际上直接在序列和功能之间建立映射关系。也许模型会通过学习一些结构方面的东西来达到目标，但还有很多其他我们正在学习的东西。我们并不十分在意具体是怎么建立预测的，只要我们能够预测出来，然后你可以很快去验证它们，当然我们自己也做实验验证。所以我想说它激发了新的能力，而我们会更直接地将其应用于解决基因治疗中的转化问题。Ryan Cawood博士：我同意你说的，我过去从来没想到算法可以预测蛋白折叠这么复杂的事，直到我看到新闻我才意识到算法做得到，完全被震撼了。那么Devyn，你先前好像说到，你们每天都要挖掘序列。我想问，你是否也会去北极火山口之类的地方，分离出新的未知物种，然后对它们测序，做类似这样的工作吗？Devyn Smith博士：确实这是我们做的一部分。另一方面，我们拥有一个现在已经超过30亿个蛋白的数据库。所以实际上，我们有一个计算团队，他们是一群前谷歌的算法、数据挖掘专家，可以在数据库中搜寻，鉴定我们感兴趣的蛋白质结构元件，然后我们把它们引入一些高通量筛选方法。AI机器学习对我们的工作也至关重要。因为一旦我们提取出有意思的系统，我们必须在一个引擎平台运行它们，通过设计改变结构，把功能性提高到在数百万细胞内具有核酸酶功能。还有一部分是应用结构生物学方法，就像Eric刚刚说的那样，我们有了序列，然后有了结构，接着进一步到功能，那我们就可以开始在核酸酶内绑定特定突变，使功能加强或是得到功能效应。因此在结构生物学上面叠加应用一些更具预测性的方法，对我们来说非常有用。这是我们工作的重要部分。很高兴的是，现在有那么多工具让我们可以用计算机做预测，而不是花好几个月通过实验试图弄清楚这是不是前进方向。Ryan Cawood博士：确实让人感到不可思议。大多数时候用到生物信息学可能只是简单做下BLAST比对的人来说，这么多平台和技术能够做到的事情是难以置信的。所以我想说的是，我们今天讨论的前沿疗法就像一个新物种，一个新的医学行业，我们从小分子到了抗体，现在我们来到了更复杂的载体和细胞。当我们研究载体和细胞时，它们的成本已经相当高昂。我的意思是，我们主要从什么地方节约成本？我们产业界能做些什么来尝试降低这些分子的成本呢？John Houston博士：在我看来，当你看到能提供治疗的平台或技术的开发时，这些材料的成本是个重要因素。平台的可扩展性是关键。我们和很多拥有平台的小公司打交道，往往发现他们终结于小范围的受众定位。这对于新平台或新焦点而言一直是个挑战，即如何从一小部分潜在患者中的定位验证走出来，更广泛地应用到更大范围的各种疾病，应用于更广泛的患者人群。我们有一个优势，因为它是新技术，蛋白质降解，但它是小分子。所以我们在规模上不会遇到这个问题，而且我们可以用在很多不同的疾病上。但我确实认为，这是新平台面临的一个挑战，即平台的生产成本、可扩展性和广谱性。Ryan Cawood博士：确实，可扩展性是我们在病毒载体空间中已经看到的一个问题。特别是有这样一种情况，大家都想进入临床试验，就跟我们在细胞疗法中看到的一样。致力于确保这些载体可以更容易生产或产量更高，这是不是Dyno在做的？Eric Kelsic博士：当然是这样。实际上我可以对此给出两个答案，因为正如我所说，有这样一个属性愿望清单，包括了有效性，可制造性，对于每一个进行基因疗法临床研究的人都很重要。对多个属性都做出优化是很重要的，你不会只想提高有效性而损失可制造性。因此，新技术赋能我们的一个地方就是遍及多个属性的优化。我们正在直接测量每个属性，不允许在某一个维度上变糟糕，或是只在最相关的维度上有提高。通过改进递送，我们直接解决多个问题。我们既要让疗法更有效，能递送到更多细胞中，从而为治疗患者创造条件。同时，我们也要让疗法更安全，让它们有针对性地靶向特定细胞。假如我们进一步提高有效性，现在具备了以较低的剂量就能有效治疗疾病的潜力，而且由于现在每批次能够生产更高的剂量，那你就能治疗更多患者，并突破生产瓶颈。可见这几方面对于基因疗法的进步都是很重要的。我们刚开始意识到潜力，现在还只有两款基因疗法获得了FDA批准。所以说，我们还刚刚开始，当各方面条件都有了以后，很可能就会有许多代基因疗法问世，每一代都在不同维度上取得进展。我们之所以在Dyno采用现在的策略也是这个原因，希望最大限度地扩大对患者的影响力。只不过我们的做法是以合作伙伴为中心，与整个领域很多合作伙伴合作，这些领域可以通过递送的改进而获益。Ryan Cawood博士：我想领域里有一种普遍的感觉是，显然病毒是递送遗传物质的最有效方法之一。但我第一次了解到脊髓灰质炎，只有万分之一的病毒颗粒会实际感染一个细胞。我的感想是，这样的话，如果用它来做基因治疗，那将是一个非常糟糕的载体。类似的，用AAV时，我们经常看到一整批中只有2%到3%实际能够进入细胞并发生转染。因此正如你提到的，如果我们可以改进这一点，确保我们输送给患者的病毒颗粒不会刺激免疫反应，而是实际上进入细胞。显然，这会带来巨大的好处。那么想问Debora和Devyn，在细胞疗法方面，目前大多数情况下是局部治疗。显然很多情况下是床旁治疗。有时人们把细胞加工设施建立在医院附近，以便就近处理细胞。这是不是细胞疗法现在在产品成本上的主要影响因素？Debora Barton博士：在我们开始这个话题之前，我想先就你最后讲的病毒载体联系起来讲一讲，病毒载体确实非常重要。这是成本中非常重要的一部分。我们已经研制出特有的腺病毒载体，能将病毒载体的成本降低十倍。因此，有些事情可以内部自行完成，不能完成的要寻求具有创造力的方法，尝试找到解决方案。接着回到细胞治疗产品这个话题，好吧？这指的是自体细胞产品。就像你说的，有一整套基础设施围绕着它。我们一直在研究减少静脉到静脉的时间，比增加细胞产量。例如，我们正在竭力研究的一项工作是利用嵌合抗原受体单核细胞取代CAR-M。单核细胞是巨噬细胞的前体。生产运行的细胞产量要高得多，生产时间要短得多，从七天缩短至一天。即便在自体细胞治疗领域，我们也可以设法找到降低成本的解决方案。Ryan Cawood博士：好的，那么Devyn呢？你现在是在临床阶段，还是仍在研发阶段？Devyn Smith博士：是的，我们是一家临床前阶段的公司，但鉴于我们在细胞疗法方面的合作伙伴，然后又来到遗传疾病领域，我想我们两个阶段都看到了。我确实认为，有很大的机会降低产品成本。自体细胞会有帮助。我认为规模有帮助。在遗传疾病方面，我们在用编辑技术通过脂质纳米颗粒（LNP）进行体内递送，我认为最有帮助的是降低LNP的产品成本。我能想到的新冠疫情带来的为数不多的好处，大概就是人们知道了如何以相对经济的方式大规模制造LNP并把RNA装入LNP。从这个角度来看，确实让我们受益。但我认为，当我们考虑其他递送模式，例如用AAV递送载荷时，我想Eric和其他人正在做的一些事情将会至关重要。但我认为我们还有很长的路要，人们也认识到了它的重要性。我想现在有很多工作在开展。在过去几年中你可能看到的另一个转变是，提前开始CMC（化学、生产和控制），比过去要早得多。10年前或5年前，人们在准备提交IND时会担心CMC，而问题是，这就是我们在细胞疗法和基因疗法领域折戟的原因。所以现在人们更早地考虑CMC。Ryan Cawood博士：在大众观念方面，很显然在我们的领域，经常谈到用高度复杂的载体来治疗患者，这些治疗系统对公众来说却很陌生。我想表达的是，如何让患者和大众理解我们正在开发的不同平台？Erik Kelsic博士：有一个问题是，我们如何谈论我们的产品，以及我们如何确保正在做的事情被真正理解？就拿病毒载体来说，实际上我更喜欢使用另一个术语，我更喜欢只说衣壳，衣壳是一种蛋白质外壳。这是我们取法自然的一项技术，但我们实际上取出了所有的病毒部分，现在用它来递送起治疗作用的DNA。我们在帮助谁？我们正在帮助遗传病患者，帮助大多数遗传病的患者，因为小分子和抗体大多数都在抑制它们的靶点，而挽救这些表型实际上需要增加新的功能，补回缺失的蛋白质。出于这个原因，大多数遗传疾病没有好的治疗选择。用一种非常有前途的方法，我们可以帮助那些没有太多选择的患者。我认为这种需求要说清楚，我们做的事确实可以帮助很多人，然后仔细考虑我们如何说明，以便人们很清楚我们真正做的事情。 Ryan Cawood博士：Debora，你想补充吗？我不知道你们在Carisma在公众参与方面做了哪些工作？Debora Barton博士：是的，我完全同意，当你知道益处而我在参加临床试验时，要非常清楚地说明价值所在；当你知道一款抗肿瘤产品可以延长寿命，保持生活质量时，这些就是需要强调能为患者、为社区创造价值的东西。甚至在此之前，就需要沟通。我们最近与一个患者倡导团体和一群患者进行了沟通，这真是太棒了。他们的大部分问题都是关于临床试验的，临床试验设计是如何设计的？是如何起作用的？你们如何确保我们的安全？或者给一些新的信息。有这么多可以做患教的内容。有时我们高估了人们对我们所做的事情的了解。所以我认为从临床试验到解释那些复杂的疗法，需要进行很多教育，多多益善，越浅显易懂越好。 Ryan Cawood博士：太棒了！我想时间差不多了，首先我要谢谢各位今天给这一场讨论带来的真知灼见。今年是药明康德全球论坛开办的第十年，就像我在开头提到的，过去这十年里，产生了许多杰出创意，激励并推进了整个行业。展望未来，接下来的十年会发生什么呢？我想请在座各位做一个简短的预测。然后我们看看，十年以后回头看看，我们会不会完全猜错。John先来吧，你对未来有什么预测？John Houston博士：这更像是一种希望吧。首先，我希望今天讨论的所有技术平台都有临床获益。临床获益才是硬道理，是我们最关注的。特别是，我希望在神经科学疾病领域有重大突破。这是巨大的未满足的需求。我希望十年后，我们将讨论阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的突破，虽然是希望，但很多公司都在向这个目标努力。Ryan Cawood博士：我想这是我们共同的希望，非常赞同你说的。Debora，你对未来十年的预测呢？Debora Barton博士：我的预测是，我想要在10年内看到的是，能够开发出一个真正以患者为中心的定制疗法，涵盖了免疫系统的多个方面，可能不是一种细胞而是各种免疫细胞，不是针对一种肿瘤抗原而是针对多种不同肿瘤抗原。我不认为靶向一种抗原的一种细胞将会解决实体瘤问题。我想我们会看到一种精心编排的疗法，极大程度以肿瘤为中心，以患者为中心。 Ryan Cawood博士：很有意思。这是我没有料到的。让我们拭目以待。Eric，在你看来，未来十年会见到什么？Eric Kelsic博士：有两个预测。一是我们已经谈到了基因疗法迄今为止的惊人进展。我认为我们正处于一个重大关头，10年之后，我们将会解决体内递送的难题，而这将归功于我们已经取得的进展。现在已经有一些条件，由于这些新工具，我们可以对蛋白质本身进行真正的变革性改进。这意味着，能够非常精确地通过某种递送方式，以只有如今临床使用剂量数千分之一的剂量，进入任意一个器官，任意一种细胞类型。这是我认为在基因疗法方面的机会。然后，是对我们讨论过的其他一些技术的预测，特别是人工智能和机器学习技术。过去的几年里，我们真正看到了生物平台的兴起，以及从合作伙伴到投资者的整个生态系统对它们如何运作的理解。我认为未来会发生的事情类似于，我们已经看到的医药行业在商业化方面的整合，我们还将看到这些基础技术的整合，特别是聚合数据。在创造新疗法方面，拥有最多数据的公司将真正占据主导地位。 Ryan Cawood博士：谢谢Eric。最后有请Devyn。Devyn Smith博士：每个人说的我都很喜欢。从根本上来说，十年后，我会愿意看到涌现出来大量新疗法改变患者的生活。这里将有细胞疗法，一些无论是基因疗法还是其他的遗传疾病疗法，还有一些小分子，因为我认为小分子机会仍然巨大。我认为John说得很对，希望这是神经科学的十年，应该是最后一个十年，希望这将是真正可以将这些认识转化为疗法的十年。所以，是的，我希望我们看到很多新疗法，有治愈或相当于治愈患者的疗效，因为这是我们的初心。 Ryan Cawood博士：太棒了，谢谢！我的预测是，十年后我还是不会使用生物信息学，但我希望证明自己是错的。谢谢John，Debora，Eric和Devyn的宝贵时间，非常开心你们来到这场论坛，希望我们很快有机会再见。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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