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今日，基因编辑领域先驱张锋教授团队在顶尖学术期刊《自然》上发表最新研究，带来了一种全新的蛋白递送系统，它具有将任何蛋白精准递送到任何指定人类细胞的潜力，有望解决基因疗法、癌症药物递送等多重挑战。而这项突破性技术的灵感来自于大自然中看起来不起眼的细菌。

这项突破性递送技术的灵感来源于大自然中的细菌。在自然界，噬菌体是一种专门在细菌中繁殖的病毒，它能够识别特定种类的细菌，然后通过与细菌表面的受体相结合，将自身的基因组像打针一样注射到细菌体内。而有些细菌在被噬菌体感染了之后，学会了利用这套元件，用于将自身生产的毒素注射到其它动物的细胞中。比如昆虫致病菌发光杆菌（Photorhabdus），就会利用这套注射系统，将毒素注入昆虫细胞并将细胞杀死。

借鉴大自然的灵感历史上已经催生了多种突破性生物技术，比如我们熟知的CRISPR-Cas9基因编辑系统，就是来源于对细菌对抗病毒的“免疫系统”的改造。张锋教授团队此前也借鉴人体细胞中天然存在的逆转录元件，开发出全新的mRNA递送技术。

▲张锋教授领导了这项最新研究（图片来源：张锋教授实验室主页）

这一次，研究人员的目标是将细菌中存在的注射系统改造成精准递送工具，识别不同种类的人类细胞，并且将治疗蛋白注射到细胞内。

利用人工智能平台AlphaFold，研究人员解析了细菌中称为细胞外可收缩注射系统（eCIS）的蛋白复合体的结构。这个复合体与我们常用的注射器有些相似，像针筒一样的柱状结构携带着需要注射到细胞内的蛋白质“货物”，一端的尾部纤维能识别细胞表面的特定受体并锚定在细胞表面，然后收缩系统将“针头”刺入细胞内，递送蛋白载荷。研究人员通过对尾部纤维的修改，可以让它们精准地靶向人类细胞表面表达的不同蛋白。

▲重新设计细菌的胞外可收缩注射系统，将其改造为专门靶向特定人类细胞递送所需蛋白质的装置（图片来源：参考资料[4]）

在体外细胞培养实验中，研究人员设计的一种eCIS可以将杀死细胞的毒素精准递送到高度表达EGFR受体的细胞中，杀死了几乎100%的EGFR阳性细胞，却没有影响到不表达EGFR的细胞，体现了这一系统的强大特异性。

而且，通过对eCIS的进一步改造，研究人员可以使用这一系统递送不同类型的蛋白载荷，他们已经在体外实验中成功递送了CRISPR基因编辑系统中的Cas9蛋白以及另一类用于基因编辑的锌指蛋白。

在小鼠的体内实验中，这种经过改造的递送系统也可以将蛋白递送到小鼠大脑的神经元中。佐治亚理工学院专注于开发LNP递送系统的James Dahlman教授在接受行业媒体STAT采访时表示，未来它可以开发成为一套高度可编程的递送系统，将不同的载荷精准递送到指定的人类细胞中。

▲改造的蛋白递送系统在小鼠模型中完成靶向递送（图片来源：参考资料[3]）

近年来，解决基因疗法的递送挑战是业界专注的开发重点之一。科学家的努力也带来了多款创新递送系统。比如，张锋教授联合创建的Aera Therapeutics公司今年完成近2亿美元融资，将进一步优化根据其实验室研究开发的蛋白纳米颗粒（PNP）递送平台技术。碱基编辑先驱刘如谦博士的研究团队正在开发基于病毒样颗粒（virus-like particles, VLP）的递送工具。在2022年细胞和基因疗法领域中获得融资的新锐公司中，多家公司专注于开发创新载体。

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“治疗分子的递送一直是医药领域的主要瓶颈，我们需要广泛的递送选择来将有力的创新疗法递送到人体中合适的细胞里。”张锋教授表示，“通过学习大自然中的转运蛋白，我们能够开发一种全新的技术平台来填补这一空白。”

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