浅谈Takotsubo综合征
日本学者Dote等于1990—1991年先后报道了一类奇怪的心脏急症，其左心室造影图像类似日本颈窄基底宽的捕章鱼罐子（图1），称之为Takotsubo。此后类似疾病诸见报端，命名也多样，如暂时性心尖部气球样变、心碎综合征、一过性左心室收缩功能障碍等。2006年美国心脏联合会（AHA）正式将此类疾病命名为应激性心肌病（SCM）；2008年欧洲心脏学会（ESC）将此类疾病归类为未分类心肌病。2015年ESC基于近年的基础实验及临床研究，建议摒弃以"心肌病"命名此类疾病，使用"综合征"，尊重原创，即Takotsubo综合征（TS）。
▲图1 Takotsubo综合征患者左心室造影图形及日本捕章鱼的罐子实物图1A左心室舒张期X线显影图像1B左心室收缩期X线显影图像1C日本捕章鱼的罐子
流行病学
（一）发病率
2008年Deshmukh等对美国住院人群统计发现共6 837例TS患者，占总人群0.02%，其中90%为女性，且90%患者年龄大于50岁。Templin等对26个注册中心1 750例TS患者分析显示，89.8%患者为女性。Murugiah等回顾性分析2007—2012年美国以TS作为第一或第二诊断的住院患者，TS发病率由2007年的5/10万增至2012年的17.4/10万，以白人女性为主。
（二）住院期间严重并发症及病死率
目前关于TS最大国际合作注册研究中心对TS人群住院期间病死率做了统计及Meta分析，TS住院期间平均病死率为4.5%，其中日本患者病死率最高，达6.8%（男性病死率远高于女性，但总人数较少）。意大利研究中心报道年龄超过75岁的患者并发症超过50%，75岁以下患者则低于25%。
（三）复发率
有研究报道TS患者5年复发率达5%~22%；Singh等报道6个月内复发率为1.2%，年复发率1.5%，6年复发率达5%，而复发患者多为低于50岁的女性。遗憾的是目前尚无有效预防手段。
诱发因素
目前认为应激刺激是主要诱发因素，精神应激占39%，躯体应激占35%，部分患者无明显诱因。有研究报道TS愚者年龄区间为59~76岁。
Takotsubo综合征的诱因
2015年TS的死亡发生率（COUNTS）研究发现TS患者心理障碍疾患比例高达24%（0~39%）。Summers等报道TS女性患者发病前多有慢性焦虑病史。El-Sayed等发现，吸毒、焦虑性障碍及情绪异常等是TS发病的重要预测因子。
躯体应激主要是基础疾病，COUNTS研究发现肺血管疾病患者比例高达15%（0~35%）；神经系统疾病患者为7%(0~22%)，以蛛网膜下腔出血常见；外伤占1%，创伤性骨折为主；Burgdorf等对确诊TS患者进行2年的随访发现，此类患者发病前多已诊断为恶性肿瘤或易并发恶性肿瘤。
Parodi等认为有基础疾病人群的TS发病率与肥胖、高血压病等人群患急性心肌梗死发病率类似，故推测基础疾病可能因为引起血管内皮功能障碍而诱发TS。
有研究报道TS患者死亡最强预测因子是合并症，如恶性肿瘤、慢性肾脏疾病及结缔组织病等。
病理机制
关于TS病理机制众说纷纭，如更年期女性雌激素缺乏、高浓度儿茶酚胺诱导冠状动脉（冠脉）痉挛、心脏微循环功能障碍及儿茶酚胺心脏毒性学说。有学者发现TS患者多存在冠脉血管解剖走行异常（前降支为主），因而提出冠脉畸形学说。
2005年Wittstein等对19例TS患者行血浆儿茶酚胺浓度检测发现，急性发病患者血儿茶酚胺浓度（主要是肾上腺素及去甲肾上腺素）是对照组（因为急性心肌梗死导致心功能Ⅲ~Ⅳ级）的2~3倍，是普通人群的7~34倍。2008年Lyon等提出了关于TS病理机制假说，即应激致机体交感神经过度兴奋，短时间释放大量儿茶酚胺类激素导致心肌细胞β2-肾上腺素能受体"换轨"，由兴奋性Gs偶联通路转为抑制性Gi偶联通路，致心肌运动顿抑。
2012年Paur等通过颈静脉注入高浓度肾上腺素成功诱导SD大鼠心脏TS样改变，体外实验证实，给予Gi偶联通路抑制剂或选择性β2-肾上腺素能受体抑制剂可以增强心肌细胞收缩力。Shao等经腹腔注射大剂量异丙肾上腺素成功诱导SD大鼠TS病变，还发现受损心肌出现代谢障碍及电生理紊乱。
2015年Shao等结合McConnell现象提出超生理浓度儿茶酚胺致机体血动力循环压改变诱发心肌局部运动障碍假说，强调左心室流出道梗阻及后负荷的增加在TS发病中扮演重要角色。
当然TS是一种奇怪的自愈性心脏急症，病理生理机制非常复杂。目前的发现可能只是并行性改变，因为强烈应激条件下机体主要器官代谢均可能受到抑制，而运动顿抑与代谢顿抑相关性需一步研究。
易感因素
关于Takotsubo综合征的易感因素可用的数据有限。
遗传异质性
家族性病例被报道，从而提示有遗传易感的可能性；
Takotsubo综合征相关的小型研究已发现该病有遗传异质性，且提示可能有多基因遗传基础；
精神障碍和/或神经系统障碍患者，可能易发生Takotsubo综合征。
在国际章鱼壶心肌病登记研究中，发现55.8%的Takotsubo综合征患者存在急性、既往或慢性精神障碍（如情感性精神障碍或焦虑障碍）或神经系统障碍（如癫痫或头痛症）；而25.7%的ACS患者存在上述障碍。
心脏结构特点
（一）宏观结构改变
1．冠脉造影：
TS患者冠脉血管多无明显狭窄或者部分患者合并狭窄性改变，但病变血管所支配心肌范围与受损心肌范围不相符。
2．左心室造影：
可观察TS患者心脏特征性改变（图1）：心尖部气球样膨出，伴或不伴血栓形成；收缩期左心室中部可有收缩环；心尖部及心室中段运动减弱、运动麻痹或反常运动，基底部运动增强，可伴有流出道梗阻。非典型TS主要变化为基底部运动增强、左心室收缩功能下降。
3．心脏彩色超声检查：
普通二维超声心动图可见左心室心尖部及中间段性的室壁运动减弱或运动消失，基底部运动增强，二尖瓣及主动脉瓣反流等。Breithardt等通过实时三维超声成像技术对1例TS患者从急性期到恢复期进行连续监测，证实左心室舒张末期及收缩末期容积逐渐缩小，射血分数逐渐增加。
4．心肌核磁共振成像（MRI）：
TS病变多在最初的24~72 h显影而数天后可恢复正常，表现为心尖部心肌水肿及左心室收缩功能不全；T2加权像示心室水肿多发生在心尖或心室中段，与冠脉血管分布呈非相关性，钆增强延迟显像呈阴性。
5．123I-间碘苄胍显像（123I-MIBG）：
123I-MIBG也可以用来评价TS病变，在心肌顿抑区可出现123I-MIBG摄取减少，与阶段性心肌运动障碍一致。
（二）微观结构改变
1. Nef等对18例TS患者行急诊心内膜活检发现，心肌细胞结构基质蛋白增加、糖原堆积，收缩蛋白和骨架蛋白结构紊乱，巨噬细胞等炎症细胞增多；2周后再次活检同一部位心肌发现细胞微结构及功能基本恢复正常。Shao等对TS大鼠模型活检证实运动受损心肌细胞内脂滴堆积，而运动增强心肌（基底部）则出现糖原空泡增加。
2. d'Avenia等对70例TS患者抑凋亡基因Bcl-2相关分子伴侣基因3（BAG3）行基因突变和多态性检测（包括3'-端非翻译区常见突变核苷酸g2252c）发现TS患者DNA结合microRNA-371a-5p能力下降或缺失。
诊断标准
许多研究中心都制定或参与制定TS诊断标准，如瑞典哥德堡大学医学院及意大利注册研究中心等，而目前国际社会主要依据Mayo诊疗中心及ESC制定的标准。
（一）2008年Mayo诊疗中及2015年ESC诊断标准
（1）常由应激因素触发，心脏左心室或右心室局部室壁一过性运动障碍；（2）室壁运动异常范围超过单支冠脉血管覆盖范围；（3）无动脉硬化性病变罪犯血管证据；（4）急性期阶段（3个月内）出现新的及可逆性心电图异常；（5）急性期人B型利钠肽或B型利钠肽前体升高明显；（6）肌钙蛋白轻度升高，与心力衰竭严重程度不相符；（7）影像学检查心脏收缩功能在随后3~6个月基本恢复。
（二）MRI诊断标准
（1）通过心肌MRI电影序列清楚地显示左心室球形扩张，严重心室功能障碍；（2）T2加权成像能够识别在室壁运动异常区域所发生的心肌水肿，且水肿心肌与运动障碍的心肌部分一致；（3）延迟强化序列上缺乏高信号区域，提示无明显的心肌坏死或纤维化；（4）早期充血心肌钆一过性摄取增加。
Takotsubo综合征诊断流程
特殊类型TS
2000年Nyui等首先报道了右心室性TS，2006年Elesber等连续对30例TS患者心脏彩色超声检查（包括特殊右心室探头），发现超过30%的TS患者合并右心室损伤，共8例并发右心室心尖部运动严重减弱、不运动或反常运动。Kagiyama等对113例TS患者回顾性分析发现，18.6%患者为右心室性或双室性TS。有学者经心肌MRI研究发现右心室性或双室性TS心肌受损部位的炎症和水肿持续时间远超过左心室功能恢复周期，推断可能与此类患者远期心脏事件较多相关。
Takotsubo综合征的心电图
➤Takotsubo综合征患者往往有异常的心电图表现；
➤ST段抬高常见，如在国际章鱼壶心肌病登记研究中43.7%的患者出现ST段抬高。ST段抬高最常出现在胸前导联，通常与急性ST段抬高型心肌梗死中所见相似；
➤ST段压低较为少见（7.7%）；
➤其他表现，包括QT间期延长、T波倒置、异常Q波及非特异性表现。
Takotsubo综合征与AMI的区别与联系
Takotsubo综合征的管理
关于TTS的治疗，目前缺乏前瞻性随机临床试验，因此治疗策略主要还是基于临床经验和专家共识。TTS在临床上难以与ACS区分，所以首先应将患者转诊至具有影像学检查能力的心脏科和心导管室。若有需要可给予吗啡和氧疗。心源性休克或心脏骤停后患者需转入重症监护室。
有研究显示，ACEI或ARB与改善患者1年随访时生存率相关。由于TTS患者儿茶酚胺水平升高，β受体阻滞剂治疗可能是合理的，直至左心室射血分数完全恢复，但这一假设缺乏试验支持，目前尚无该类药物改善患者生存获益的研究证据。心动过缓和QTc>500 ms的患者应谨慎使用β受体阻滞剂，因为存在尖端扭转型室速风险。
精神障碍（例如抑郁症、焦虑症）在TTS患者中很常见，这些患者可能获益于心理学干预。
Takotsubo综合征的院内并发症
图Takotsubo综合征的管理
治疗及预后
关于TS治疗尚无共识或指南，急性期以对症支持治疗及去除诱因为主。对于严重充血性心力衰竭者或者确诊血栓形成者建议使用抗凝药物，首选口服抗凝药物，或肝素（低分子肝素）。有研究提示应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物、钙通道阻滞剂以及β受体阻滞剂等药物无明显临床获益。
瑞典增强和发展网络系统根据推荐疗法基于证据的心脏疾病评价（SWEDE-HEART）注册研究中心及国际Takotsubo（INTER-TAK）注册研究中心：TS患者3年病死率与对照组急性心肌梗死病死率相当，院外主要恶性心血管事件年发生率达9.9%，年病死率达5.5%，患者多死于恶性肿瘤。而心功能恢复正常者常伴有胸闷、气短及心绞痛症状。
简言之，目前对于TS的流行病学、临床表现及预后已经有一定认识；然而对TS的病理机制、预防复发及降低病死率研究尚未有实质性进展，且进一步研究的视角和设计似乎遇到了瓶颈。强烈的应激条件下机体重要脏器均可能发生剧烈变化（包括代谢及功能），心脏可能只是迅速引起患者感官变化的一个脏器，因此跨学科合作研究可能是进一步了解TS病理生理机制的重要途径。
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