一文详解干燥综合征
干燥综合征（Sjogren’s syndrome，SS）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺为主，典型表现为口干、眼干，还可累及肺、肾、消化系统、血液系统、神经系统等，引起全身器官受累。干燥综合征分为原发性（pSS）和继发性（sSS）两类，前者指单独存在，不伴有其它诊断明确的结缔组织病（CTD）。后者是指继发于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎等其他自身免疫病者。两者在临床表现、病情轻重、预后好坏及遗传因素、免疫学改变上均有不同。
干燥综合征的历史
干燥综合征是一种系统性自身免疫病，该病发病率在弥漫性结缔组织病中仅次于类风湿关节炎，但其关注度远不及类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等同类疾病。目前对该病仍然知之甚少，既缺乏诊断标准，又缺乏有效的治疗药物。从最初的个案报道，到1930年Henrik Sjögren首次系统性描述该病，从特异性抗体的发现，到细胞、分子层面的发病机制研究，干燥综合征的认识历程已有一个世纪。
许多患者对“干燥综合征”这一疾病认知较少，常常因此而延误就诊，当被告知确诊“干燥综合征”时，也往往感到非常迷茫，不知何去何从。
其实干燥综合征并不罕见，全球有近千万患者。干燥综合征在我国的患病率约为0.3%至0.7%，在老年人群中患病率为3%-4%。本病女性多见，男女比为1:9~1:20。发病年龄多在40岁~50岁，也见于儿童。
40-50岁女性为本病高发人群
关于传统医学对本病的认识。我国古代医籍中并无“干燥综合征”病名，但对于“燥证”的部分论述与本病相似。现代中医学将本病归为“燥痹”，各医家对本病的病因病机有不同的阐发，在辨证论治方面亦各有所长。随着近年来科学技术和医学的飞速发展，对干燥综合征的认识也在发生着日新月异的变化。
病因与发病机制
干燥综合征的病因目前尚未完全明确，可能与遗传、病毒感染、性激素水平等有关，是多因素共同作用导致免疫功能紊乱的结果。
（1）遗传因素 患者有家族聚集性，患者的HLA-DR3、HLA-B8及HLA-DRw52基因频率高。
（2）病毒感染 现认为与EB病毒、巨细胞病毒、柯萨奇病毒B4型、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒及HIV病毒感染有关。
（3）性激素 该病女性发病率明显高于男性，且多发生于绝经期妇女，提示性激素参与干燥综合征的发病。
外分泌腺表现有哪些？
我们常见的干燥是眼干、口干，但其实干燥综合征远不止累及这两个器官。干燥综合征的主要病变部位是外分泌腺，除了泪腺、涎腺，还累及汗腺、皮脂腺、胃腺、肠腺等其他外分泌腺。这些腺体分泌减少，也会造成相应器官或组织病变。
常见的局部干燥表现为：
① 口干燥症：因涎腺病变，使涎液黏蛋白缺少而引起口干、猖獗性龋齿、腮腺炎、舌痛、口腔黏膜继发感染等；
② 干燥性角结膜炎：眼干涩、异物感、泪少等症状，严重者痛哭无泪。部分患者有眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等；
③ 其他浅表部位：如鼻、硬腭、气管及其分支、消化道黏膜、亚临床型胰腺炎，皮肤干燥、阴道黏膜的外分泌腺体均可受累，使其分泌较少而出现相应症状。
系统性表现有哪些？
分析国外十余个较大规模的干燥综合征患者的临床调查，我们总结了除口眼干燥外该病易出现的临床表现及系统受累情况。
常见的自身抗体有哪些？
患者血清中可存在多种自身抗体：包括特异性不高的类风湿因子和抗核抗体，特异性较高的抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗α-胞衬蛋白抗体及抗M3受体抗体等。以下为4种常见抗体的阳性率。此外，还有北京大学人民医院风湿科新近开展研究的抗CA6、抗SP1、抗PSP抗体，尤其在早期干燥综合征患者中具有提示意义。
唾液腺彩超在诊断干燥综合征中的意义如何？
唾液腺彩超主要通过超声影像显示双侧腮腺及颌下腺的形态结构，在诊断干燥综合征方面具有良好的特异性及敏感性，尽管目前尚未列入干燥综合征的诊断标准，但因其安全、快速、无创性的特点，目前广泛应用于干燥综合征患者病变的评估和诊断。北京大学人民医院风湿科在国内外率先开展了唾液腺彩超在干燥综合征中的研究，明确了它在患者唾液腺病变早期诊断中的重要临床意义，是一种方便、价廉且无创伤性的检查手段。
唇腺活检对干燥综合征诊断的意义如何？
唇腺活检是诊断干燥综合征的一项重要客观依据，有时是其他无创检查所不能取代的。唇腺病理若显示腺体有灶性淋巴细胞浸润＞50个/4 mm2则有诊断意义。此外，新近研究表明，唇腺病理还可以提示疾病的系统受累、预后和对治疗的反应。
如何诊断干燥综合征？
目前干燥综合征的诊断标准繁多，尚未统一。2012年美国风湿病协会提出的干燥综合征诊断标准，包括（1）抗SSA和（或）抗SSB抗体阳性，或类风湿因子阳性同时伴抗核抗体≥1：320，（2）角膜染色评分≥3分，（3）唇腺病理有灶状淋巴细胞浸润＞50个/4 mm2。以上3项满足2项或以上即可诊断。该标准特异性大大提高。另外，在诊断干燥综合征前必须除外头面部颈部放疗史、丙肝病毒感染、AIDS、结节病、淀粉样变性、移植物抗宿主病及IgG4相关疾病。
干燥综合征应注意与哪些疾病鉴别？
干燥综合征应与有多系统损害的系统性红斑狼疮相鉴别；应与类风湿关节炎及血清阴性脊柱关节病等关节病变相鉴别；应与具有口干、眼干症状的疾病相鉴别，如糖尿病、尿崩症、淋巴瘤及结核病等，同时还应除外由于药物因素所致的干燥症状，这些药物有抗胆碱类药物、利尿剂、利血平、心得安、阿米替林及美西律等；应与可引起唾液腺及腮腺肿大的疾病相鉴别，如淋巴瘤、艾滋病、乙肝、丙肝等；当干燥综合征以某一系统损害为主时应注意与相关疾病鉴别。
干燥综合征只会“干燥”吗？
相信大家也发现了，干燥综合征的“干燥”不仅仅表现在简单的干燥感觉，比如口干、眼干等。由于外分泌腺分泌减少，细胞、组织或器官失去分泌液的濡养，进而出现的一系列功能障碍或病变，比如口干造成的猖獗性龋齿。约50％的患者出现多个难以控制的龋齿，表现为牙齿逐渐变黑，继而小片脱落，最终只留残根[1]。这是因为干燥综合征会破坏唾液腺，牙齿缺少唾液的保护容易被外界环境比如酸性食物腐蚀。这些局部干燥及干燥造成的症状给患者的生活带来很大不便，严重影响患者的健康和生活。
除了侵犯外分泌腺体，干燥综合征还会造成其他器官和系统病变[1]：
① 皮肤：皮肤病变的病理基础为局部血管炎，如过敏性紫癜样皮疹、雷诺现象等；
② 骨骼肌肉：关节痛较为常见；
③ 肾：国内报道约有30％~50％患者有肾损害，主要累及远端肾小管，导致低血钾、酸中毒；最常见的临床表现为乏力；
④ 肺：常表现为间质性肺炎，轻度受累者出现干咳，重者出现气喘、呼吸困难；
⑤ 消化系统：胃肠道可以因其黏膜层的外分泌腺体病变而出现萎缩性胃炎、胃酸减少、消化不良等非特异性症状；
⑥ 神经系统：累及神经系统的发生率约为5％，以周围神经损害为多见；
⑦ 血液系统：可出现白细胞减少和（或）血小板减少，血小板低下严重者可伴出血现象；
⑧ 全身症状：原发性干燥综合征患者常伴有反复发热、乏力等全身症状，甚至可为部分患者的唯一表现。
总而言之，干燥综合征远非是单一的口干眼干性的疾病，而是一种异质性的系统性自身免疫疾病。
治疗干燥综合征的主要药物有哪些？
干燥综合征的治疗用药主要分为对症的药物和系统性治疗的药物两大类。
前者包括人工泪液、盐酸溴己新、盐酸氨溴索、环戊硫酮、茴三硫、非甾体抗炎药、钾制剂及生津的中药等。当干燥综合征出现血管炎及肺、肾、神经、血液等多系统损害时，可根据病情，在专科医师指导下选用系统性治疗的药物，如白芍总苷、羟氯喹、糖皮质激素及免疫抑制剂（如来氟米特、艾拉莫德、硫唑嘌呤、环孢素、吗替麦考酚酯等）。此外，还有北京大学人民医院风湿科最先开展并获成功的低剂量白介素-2治疗等。
干燥综合征的诊断和治疗现状
干燥综合征起病多隐匿，大多数患者很难说出明确的起病时间；临床表现多样，病情轻重差异较大。临床上经典的诊断手段是唇腺活检和自身抗体，近年来新的辅助检查方法如涎腺超声、腮腺动态显像等也被证实对诊断干燥综合征有帮助[3-5]。
为了防止误诊、漏诊，对于眼干、口干的中老年女性患者，伴不明原因的全身肌肉酸痛、关节痛、皮疹、反复发热、乏力等症状者，应想到干燥综合征可能，尽早行ANA、抗SSA、抗SSB检查，必要时可行唇部组织活检，以免延误诊治[6]。
原发性干燥综合征目前尚无根治方法，治疗目的主要是缓解患者症状，阻止疾病的发展和保护重要脏器[1]。
常用的对症治疗措施是采用涎液和泪液的替代治疗以改善口干和眼干症状、使用非甾体抗炎镇痛药减轻肌肉、关节痛等。这些对症治疗措施在一定程度上缓解患者症状，但是不能真正缓解疾病进程，且对于其他重要脏器受累的患者效果不佳[7]。
原发性干燥综合征患者临床上突出的免疫学改变为高球蛋白血症和多种自身抗体阳性，其中IgG增高较其他自身免疫性疾病更多见，文献[8,9]报道约50％以上的原发性干燥综合征患者有高IgG血症；而Bossini等[10]报道60例原发性干燥综合征患者中，高IgG血症比例达72％。研究表明[11]，高IgG血症与肾小管性酸中毒有一定相关性，且会造成以小管病变为主的肾脏损害。目前对于累及多系统的干燥综合征，治疗上多选择糖皮质激素联合免疫抑制剂[12]。干燥综合征具体的发病机制非常复杂，其中与一些炎性因子也有一定的相关性，例如抑制白介素6、白介素17等，通过抑制这些细胞因子可以获得病情的缓解。
羟氯喹在干燥综合征中如何应用？应用时需要注意什么？
羟氯喹最初作为一种抗疟药，目前已普遍用于多种自身免疫性疾病的治疗。研究显示，羟氯喹可部分改善患者口眼干、关节痛的症状，可降低红细胞沉降率、免疫球蛋白、类风湿因子，并且该药对内脏无损害。有口干、关节痛以及免疫球蛋白轻度增高的患者，可考虑使用。
羟氯喹副作用相对较少，肝肾毒性及骨髓抑制相对少见，主要副作用是眼底黄斑病变和皮肤色素沉着，但并不常见。目前北京大学人民医院风湿科干燥综合征专病门诊联合眼科干眼症专病门诊，开展了羟氯喹眼底损伤的一系列筛查。根据最新研究理念，建议长期应用羟氯喹的患者在用药前即完善基线筛查，用药后每年复查一次上述检查。同时，北京大学人民医院药剂科已为患者开展了羟氯喹血药浓度测定，但结果的综合判读和具体用药方案的制定须由专科医师（风湿免疫科医师和眼科医师）进行指导。
干燥综合征可否完全缓解？
干燥综合征患者如能进行早期诊断，针对有无脏器受累制定正规的系统的治疗方案，正确使用糖皮质激素和免疫抑制剂，绝大多数患者可以完全缓解。
干燥综合征患者可以妊娠吗？
随着对干燥综合征认识的不断深入，干燥综合征合并妊娠的相关文献越来越多，目前比较统一的观点认为干燥综合征患者完全能够和正常人一样妊娠、分娩。但前提是需要干燥综合征患者在专科医师（风湿免疫科医师和妇产科医师）的指导下进行规范治疗，选择合适的妊娠时机，避免病情本身和用药对妊娠的不利影响。
为什么干燥综合征患者易患骨质疏松症？
引起干燥综合征患者骨质疏松症的原因是多方面的。首先，在病情活动期，干燥综合征本身的炎症反应即可导致骨质疏松；其次，患者肾脏损伤后钙磷代谢异常也可导致骨质疏松；另外，部分患者应用糖皮质激素治疗，该药可诱导骨质疏松。
结语
干燥综合征作为系统性自身免疫性疾病，“干燥”是它的特征表现之一，其多系统受累的危害常常被忽略。希望一旦出现疑似干燥综合征的相关症状者，千万不要掉以轻心，及早就医，科学诊治，早日控制病情，将负面影响降到最低。
文章的最后，是由北京大学人民医院风湿免疫科何菁大夫翻译的一篇国外干燥解读视频，谨以此献给所有的干燥综合征患者。让我们一起为战胜干燥综合征而努力。
参考文献：
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End
“欲哭无泪”也是病——认识干燥综合征
原发性干燥综合征合并神经系统病变研究进展