“明星疗法”最新数据！《柳叶刀》二连发：1/3成人减重超20%；提高剂量还能强效控糖！

▎药明康德内容团队编辑

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂是临床常用的降糖药物，可在发挥降血糖疗效的同时为2型糖尿病患者带来体重减轻、心血管保护等重要作用。目前获批的GLP-1受体激动剂主要为肽类制剂，普遍需要通过皮下注射给药。口服司美格鲁肽是目前唯一获得FDA批准用于2型糖尿病治疗的口服给药的GLP-1受体激动剂。值得一提的是，司美格鲁肽还获批有减肥适应症，目前临床科研人员正在不断探索司美格鲁肽在不同人群中的降糖/减肥疗效。

正在如火如荼举行的2023年第83届美国糖尿病学会科学会议（ADA 2023）上，“明星疗法”口服司美格鲁肽的两项重磅研究——OASIS 1试验和PIONEER PLUS试验的结果公布。其中，OASIS 1试验的分析结果证实，每日一次50 mg司美格鲁肽口服治疗可使超重或肥胖症成人（未伴有2型糖尿病）体重发生大幅度下降（治疗68周平均下降15.1%）。其中，高达85%接受司美格鲁肽口服治疗的参与者发生了具有临床意义的体重下降（即体重下降≥5%）。

PIONEER PLUS试验显示，相较于目前获批的口服治疗剂量（14 mg；每日一次），更高剂量（25 mg或50 mg；每日一次）的司美格鲁肽口服治疗能带来更优效的血糖控制和减重疗效，且并未带来其他安全性问题。对于接受稳定剂量1至3种口服降糖药治疗后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者而言，采用较高剂量的司美格鲁肽进行口服治疗，或许是一种降糖、减重均高度有效的口服治疗选择。目前这两项研究的结果均同步发表于《柳叶刀》（THE LANCET）。

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肥胖症的治疗目标不仅仅是降低患者的体重，还应包括减少肥胖症相关并发症/合并症，如血脂异常、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、阻塞性睡眠呼吸暂停以及高血压等给患者带来的致病影响。因此，对于肥胖症患者而言，一种有效的治疗方案将在预防2型糖尿病发生、降低心血管疾病风险等方面同样发挥至关重要的作用。

全球3期STEP系列研究的结果显示，超重或肥胖症（未伴有2型糖尿病）人群接受GLP-1受体激动剂司美格鲁肽每周1次皮下注射治疗后体重平均下降14.9%~17.4%，同时心脏代谢风险因素降低；STEP 2研究的分析结果显示，伴有2型糖尿病的超重或肥胖症患者接受司美格鲁肽每周1次皮下注射治疗后体重下降幅度相对较低，为9.6%。

司美格鲁肽口服制剂于2019年9月正式获批上市，弥补了既往GLP-1受体激动剂皮下注射给药的不足，提高了患者的用药依从性。一项2期剂量探索试验的结果显示，接受司美格鲁肽口服治疗（40 mg；每日1次）的2型糖尿病患者（伴或不伴超重/肥胖症）26周内体重平均减轻5.7 kg。此外，模型分析的结果提示，在肥胖症治疗试验中将司美格鲁肽的口服治疗剂量提高至50 mg，有望在改善减重疗效的同时保持药物的安全性。

当前这项名为OASIS 1的随机、双盲、安慰剂对照、3期、优效性试验旨在针对超重或肥胖症人群，评估司美格鲁肽口服治疗（50 mg；每日1次）+生活方式干预的疗效和安全性。

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研究共纳入667例BMI≥30 kg/m²，或BMI≥27 kg/m²但伴有体重相关并发症/合并症的成人参与者（均未伴有2型糖尿病），并以1：1的比例将其随机分配接受司美格鲁肽口服治疗（n=334）或安慰剂治疗（n=333），外加生活方式干预。药物剂量从3 mg开始逐渐递增至50 mg（每4周递增一次，至治疗第16周递增至50 mg），治疗时间共持续68周。研究主要终点为参与者的体重变化百分比，以及参与者第68周体重降低是否≥5%。

分析结果显示，接受司美格鲁肽口服治疗的参与者治疗第68周体重平均降低了15.1%，而安慰剂组参与者第68周体重平均降低了2.4%（估计治疗差异为-12.7个百分点；95%CI：-14.2~-11.3；p<0.0001）。

在第68周，司美格鲁肽组和安慰剂组相比，体重至少减轻5%、10%、15%或20%的参与者比例更高。具体而言，司美格鲁肽组和安慰剂组体重至少减轻5%的参与者比例分别为85%和26%（OR=12.6；95%CI：8.5~18.7；p<0.0001），两组体重至少减轻5%的参与者比例存在显著差异。此外，体重至少减轻10%的参与者比例分别为69%和12%（OR=14.7；95%CI：9.6~22.6）；体重至少减轻15%的参与者比例分别为54%和6%（OR=17.9；95%CI：10.4~30.7）；体重至少减轻20%的参与者比例分别为34%和3%（OR=18.5；95%CI：8.8~38.9）。

安全性方面，司美格鲁肽50 mg剂量口服治疗的不良事件发生率要高于安慰剂组，分别为92%和86%。司美格鲁肽组和安慰剂组分别有80%和46%的参与者报告了胃肠道不良事件（大部分为轻度至中度）。

论文强调，OASIS 1试验系“首次在未伴有2型糖尿病的超重或肥胖症成人中评估口服GLP-1受体激动剂（司美格鲁肽；50 mg每日一次给药）在减重方面疗效的试验”。分析数据显示，50 mg剂量的司美格鲁肽口服治疗带来了更优效且有临床意义的体重减轻。与安慰剂组参与者相比，接受司美格鲁肽口服治疗的患者身体功能评分以及心脏代谢风险因素同样发生了显著的改善。总体而言，这些结果与相似人群中司美格鲁肽2.4 mg每周一次皮下给药的既往报告结果显著一致。因此，司美格鲁肽50 mg剂量的口服疗法可能是肥胖症治疗的有效选择。

既往PIONEER系列临床试验的结果表明，与安慰剂和活性对照药物相比，每日一次司美格鲁肽口服治疗（7 mg或14 mg）可显著降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平，并带来临床相关的体重减轻。此外，初步分析发现，司美格鲁肽治疗的疗效可随剂量的增加而潜在增强。

当前这项名为PIONEER PLUS的全球、多中心、随机、双盲、3b期试验，旨在针对血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者，评估更高剂量（25 mg或50 mg；每日一次）司美格鲁肽口服治疗的疗效、安全性和耐受性。

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研究共纳入1606例HbA1c水平为8.0%~10.5%、BMI≥25.0 kg/m²、每日接受稳定剂量1至3种口服降糖药治疗的2型糖尿病成人患者（平均年龄58.2岁）。这些患者以1：1：1的比例被随机分配接受每日一次14 mg（n=536）、25 mg（n=535）或50 mg（n=535）剂量的司美格鲁肽口服治疗，并持续68周。研究主要终点为患者HbA1c从基线至第52周的变化。 

分析结果显示，基线时患者的HbA1c平均水平为9.0%、平均体重为96.4 kg。第52周时，接受14 mg剂量司美格鲁肽口服治疗的患者HbA1c水平平均降低1.5%，而25 mg剂量组患者降低1.8%（估计治疗差异为−0.27个百分点；95%CI：−0.42~−0.12；p=0.0006）；50 mg剂量组患者降低2.0%（估计治疗差异为−0.53个百分点；−0.68~−0.38；p<0.0001）。

此外，与14 mg剂量组相比，25 mg和50 mg剂量组有更大比例的患者达到HbA1c<7.0%的降糖目标（25 mg和50 mg剂量组达到该目标的患者比例分别为51%和63%，而14 mg剂量组为39%）。不仅如此，与14 mg剂量组相比，25 mg和50 mg剂量组临床相关体重减轻至少5%或10%的患者比例也明显更高。

安全性方面，14 mg、25 mg以及50 mg剂量组分别有76%、79%和80%的患者报告了不良事件。其中，25 mg剂量组和50 mg剂量组患者发生胃肠道疾病（大部分为轻度至中度）的频率要高于14 mg剂量组。

总体而言，PIONEER PLUS的结果表明，对于血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者而言，每日一次25 mg或50 mg剂量的司美格鲁肽口服治疗在降低HbA1c水平和体重方面要优于每日一次14 mg剂量的司美格鲁肽口服治疗。

论文强调，较高剂量的司美格鲁肽口服治疗也带来了更大幅度的减重疗效，且与此同时患者耐受性良好。PIONEER PLUS试验“首次证实较高剂量的司美格鲁肽口服治疗能同时改善2型糖尿病患者的血糖控制和体重减轻水平”，更高剂量的司美格鲁肽口服治疗或有望成为2型糖尿病患者一种高度有效的口服治疗选择。

点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问THE LANCET官网阅读完整论文。

参考资料

[1] Vanita R Aroda et al, Efficacy and safety of once-daily oral semaglutide 25 mg and 50 mg compared with 14 mg in adults with type 2 diabetes (PIONEER PLUS): a multicentre, randomised, phase 3b trial. THE LANCET. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01127-3

[2] Filip K Knop et al, Oral semaglutide 50 mg taken once per day in adults with overweight or obesity (OASIS 1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. THE LANCET. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01185-6

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