心血管风险降低20%，减重近10%！单纯肥胖用司美格鲁肽也可获益！| 2023 AHA速递
▎药明康德内容团队编辑
过往数据显示，2015年全球约有400万人死于高体重指数（BMI），其中2/3死因为心血管疾病。据估计，到2035年，全球将有50%的人口将面临超重/肥胖（不同国家定义范围略有差异，通常指BMI≥24 kg/m2/BMI≥28 kg/m2）问题。司美格鲁肽是胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，已被证明可用于降低糖尿病患者不良心血管事件发生风险，但尚不清楚无糖尿病时，使用司美格鲁肽能否降低超重/肥胖患者心血管风险。
2023年11月11日，心血管领域全球前沿科学进展、研究和临床循证医学证据的重磅交流大会——美国心脏病协会科学年会（AHA）在费城隆重举行，会议公布的一项最新突破摘要（Late Breaking Abstract）报告了司美格鲁肽相关研究（SELECT试验）新结果，显示肥胖/超重的非糖尿病患者使用司美格鲁肽超过3年，非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管疾病致死风险显著降低20%，平均体重降低9.39%。
截图来源：AHA
研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
文章第一作者，来自克利夫兰诊所的介入心脏病学专家Michael Lincoff博士表示：“本次研究结果对于超重/肥胖患者而言是个好消息，因为既往并无特定针对未患有1型糖尿病或2型糖尿病的肥胖/超重患者的相关临床随机对照试验，也无研究结果证实可影响心血管结局”。
这是一项多中心、双盲、安慰剂、随机对照、事件驱动的优效性临床试验，研究在全球41个国家的804个研究中心开展。研究纳入2018年10月至2021年3月期间，年龄＞45岁、BMI≥27 kg/m2且既往患有心肌梗死、卒中或症状性外周动脉疾病的患者，排除既往诊断为糖尿病、入组筛选时检测糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%、过去90天内接受过任何降糖药或GLP-1受体激动剂治疗、纽约心脏协会Ⅳ级心衰、终末期肾病或透析患者。
研究人员以集中系统，双盲的方式将患者以1：1的比例随机分配至司美格鲁肽组[8803例，起始剂量为0.24 mg，每周一次，每4周剂量增加一次（增加至0.5 mg、1.0 mg、1.7 mg和2.4 mg，直到16周后达到目标剂量2.4 mg）]和安慰剂组（8801例）。所有患者平均随访时间为（39.8±9.4）个月。
主要心血管终点事件为因心血管疾病死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的心血管复合事件。研究结果显示，司美格鲁肽组和安慰剂组分别有569例（6.5%）和701例（8.0%）患者发生主要心血管终点事件，即使用司美格鲁肽的患者心血管复合事件风险降低了20%（HR=0.80，95%CI=0.72~0.90，P＜0.001）。
▲两组主要心血管终点事件（图片来源：参考文献[1]）
（橙色为司美格鲁肽组，灰色为安慰剂组）
随机分组后104周内，司美格鲁肽组和安慰剂组患者的平均体重分别下降9.39%和0.88%。
安全性方面，司美格鲁肽组和安慰剂组分别有2941例（33.4%）和3204例（36.4%）患者报告了严重不良事件（P＜0.001）。1461例（16.6%）和718例（8.2%）的患者因不良事件分别永久停用司美格鲁肽和安慰剂，这些不良事件主要为胃肠道疾病（司美格鲁肽组 vs. 安慰剂组=10% vs. 2%，P＜0.001）、胆囊炎（司美格鲁肽组 vs. 安慰剂组=2.8% vs. 2.3%，P=0.04）。本次试验未发现新的安全性问题，据公开新闻稿，研究人员认为这是令人欢欣鼓舞的，因为SELECT试验是目前司美格鲁肽在无1型糖尿病或2型糖尿病的成人中进行的“最”大样本量和“最”长时间（4.5年）的临床试验。
NEJM发表的同期社论表示，本次研究有几点值得重点关注：
1）尽管研究纳入的患者中有超重患者，但超过71%的患者均为肥胖，而司美格鲁肽的作用效益并不依赖于患者基线BMI的具体范围。从减重效果来看，司美格鲁肽可使患者体重显著降低9.4%，尚不清楚研究结果有多大程度是依赖于患者体重减轻、以及减重后伴随的风险降低或GLP-1受体激动剂的其他有益机制。
2）SUSTAIN-6使用中，司美格鲁肽将糖尿病患者心血管风险降低了26%，尽管使用低剂量司美格鲁肽时体重仅减轻4%~5%。在SELECT试验中，司美格鲁肽显著改善了患者血脂水平、炎性标志物和血压。但本次研究中司美格鲁肽组患者的基线风险因素，如低密度脂蛋白胆固醇、收缩压等水平并不理想，若这些指标得到良好控制，司美格鲁肽的获益作用有可能被减弱。未来SELECT试验或有望进一步了解和解释这些问题，这对于未来针对肥胖和心血管疾病的干预策略大有裨益。
3）鉴于SELECT试验纳入的患者中人群代表性不足，未来试验或应考虑根据种族、性别等进行分析。
社论同时指出：我们正处于一个治疗肥胖和心脏代谢的新时代，患者可选择的治疗策略越来越多，但我们依然要认识到，预防肥胖的发生才是首要目标。总之，本次研究结果显示，对于患有心血管疾病的肥胖/超重且无糖尿病的患者，平均随访39.8个月，每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg，在降低非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管疾病致死风险方面优于安慰剂。
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参考资料
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