银屑病、关节炎、斑秃…不堪其扰？权威综述强调11种炎症性疾病疗法

▎药明康德内容团队编辑

近几十年的研究揭示：细胞因子是驱动炎症性疾病（如类风湿关节炎、银屑病、炎症性肠病等）的关键因素。详细了解细胞因子的促炎和抗炎作用，有利于新型靶向细胞因子疗法的开发与发展，同时可为炎症性疾病患者提供新的治疗选择。不过，由于疾病相关的免疫反应往往涉及多种细胞因子的复杂相互作用，阻断单一细胞因子并不能保证所有炎症性疾病的持续缓解。因此，新的治疗策略开始考虑靶向多个细胞因子共享的细胞内途径，如抑制JAK-STAT信号通路。

通过抑制JAK-STAT信号通路，JAK抑制剂已经被证实为一种有效的治疗炎症性疾病的新方法，临床上有多种该类型药物获批或处于开发中。发表于Annals of the Rheumatic Diseases的一项综述，对JAK抑制剂的现有研究证据及疗法等进行了总结。《医学新视点》整理了其中描述的4种第一代、7种新一代JAK抑制剂。这里需要注意的是：文中药物适应证获批及治疗时间统计为该研究发表时。

截图来源：Annals of the Rheumatic Diseases

Ruxolitinib是“第一个”获得美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗原发性骨髓纤维化（PMF）的JAK抑制剂，可同时抑制JAK1和JAK2。Ruxolitinib随后被批准用于治疗对羟基脲应答不足或不耐受的原发性红细胞增多症（PRV）患者。该疗法可有效减少脾肿大和与PMF相关的全身症状，甚至在不存在JAK2突变的情况下也能获益。此外，ruxolitinib可有效治疗多种炎症性疾病，最近被美国FDA批准用于治疗糖皮质激素耐药的急性和慢性移植物抗宿主病（GVHD）。Ruxolitinib还被美国FDA批准用于治疗非节段性白癜风和特应性皮炎。

Tofacitinib（JAK1/3和部分JAK2抑制剂）是“第一个”经过研究并获得美国FDA和EMA批准用于治疗类风湿关节炎患者的JAK抑制剂，可给许多患者群体带来获益，这些患者群体包括生物制剂改善病情抗风湿药物（bDMARDs）、传统合成改善病情抗风湿药物（csDMARD）难治性患者，以及甲氨蝶呤初治患者。

既往两项研究证实：tofacitinib对csDMARD或bDMARDs应答不足的银屑病关节炎（PsA）患者具有很好疗效。此外，该疗法对强直性脊柱炎、重度溃疡性结肠炎、具有信号传导转录激活因子4（STAT4）系统性红斑狼疮风险等位基因的患者有效。

Peficitinib是一种泛JAK抑制剂，用于类风湿关节炎患者具有一定的有效性。一项2期试验结果还显示，与安慰剂相比，该疗法可显著减少银屑病的发病风险。此外，peficitinib 150 mg用于溃疡性结肠炎患者的治疗，8周后可显著缓解病情。该论文指出，peficitinib目前尚未获得美国FDA或EMA批准。

Baricitinib是一种双重JAK1/2抑制剂。EMA批准baricitinib 4 mg、美国FDA批准baricitinib 2 mg用于类风湿关节炎患者的治疗。该疗法对既往未接受过csDMARD和bDMARD治疗的活动性疾病患者显示出疗效。一项2期研究分析显示，baricitinib 8 mg和10 mg治疗慢性斑块型银屑病优于安慰剂治疗。该疗法于2020年12月获EMA批准用于中重度特应性皮炎患者的治疗，其可显著减轻炎症和瘙痒并改善生活质量和皮肤疼痛。

一项双盲、安慰剂对照的2期试验分析显示，baricitinib 4 mg可显著改善活动性系统性红斑狼疮患者的体征和症状。此外，baricitinib还可用于治疗斑秃（俗称“鬼剃头”，是常见的脱发类型之一）。一项关于斑秃的3期试验分析显示，采用baricitinib 4 mg治疗，患者在24周后头皮恢复至少有80%。该论文指出，截止目前，baricitinib尚未在PsA、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎或克罗恩病患者中进行研究。

临床上开发了可以特异性抑制单个JAK的新一代抑制剂，并在多项临床试验中进行了研究。不过，新一代JAK抑制剂疗效喜忧参半。

Upadacitinib是一种高效的选择性JAK1/2抑制剂，对类风湿关节炎、PsA、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎（JIA）和炎症性肠病表现出一致的疗效。Upadacitinib 15 mg每日一次已获得美国FDA和EMA批准用于治疗类风湿关节炎、PsA、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎和特应性皮炎，目前正在等待批准用于治疗克罗恩病。该论文指出，目前尚无upadacitinib用于系统性红斑狼疮治疗的试验数据。

Filgotinib是一种选择性JAK1抑制剂，已被证明对类风湿关节炎和溃疡性结肠炎有效。与安慰剂相比，该疗法在治疗bDMARD难治性类风湿关节炎患者、甲氨蝶呤初治患者以及甲氨蝶呤应答不足患者中有效。2020年9月，filgotinib获EMA批准用于治疗类风湿关节炎且对甲氨蝶呤治疗应答不足的患者，但该适应证目前尚未获得美国FDA批准。

Abrocitinib是一种选择性JAK1抑制剂，最近已被美国FDA批准用于治疗难治性中重度特应性皮炎成人患者。JADE MONO-1和JADE MONO-2评估了多种剂量abrocitinib单药治疗中重度特应性皮炎患者的有效性和安全性。在JADE MONO-1和JADE MONO-2中完成16周治疗的患者，被邀请参加一项正在进行的3期长期扩展研究（JADE EXTEND-NCT034422822），包括使用abrocitinib联合或不联合局部皮质类固醇治疗92周。

Decernotinib是一种选择性JAK3抑制剂，治疗类风湿关节炎有一定疗效。然而，该疗法的使用受到多种药物相互作用限制。包括缺乏有效性、存在不良反应和药物相互作用等在内的因素，阻碍了该疗法的进一步开发。

Ritlecitinib是一种选择性JAK3和TEC酪氨酸激酶家族抑制剂，在早期研究类风湿关节炎和斑秃治疗的小型研究中显示出令人鼓舞的结果。

Deucravacitinib是一种高选择性、变构TYK2抑制剂。在一项3期试验中，与安慰剂和apremilast相比，deucravacitinib治疗中重度银屑病患者的疗效更优。该疗法已获美国FDA批准用于适合全身治疗或光疗的中重度斑块型银屑病成人患者的治疗。最近完成的一项2期试验结果显示，deucravacitinib对PsA有效。在一项2期、随机、双盲、安慰剂对照试验中，deucravacitinib治疗活动性系统性红斑狼疮患者具有很好的安全性和有效性。

Brepocitinib选择性靶向TYK2和JAK1。一项2期试验分析显示，brepocitinib治疗慢性斑块型银屑病和斑秃患者具有一定的疗效。

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参考资料

[1] Bonelli M, et al., (2024). Selectivity, efficacy and safety of JAKinibs: new evidence for a still evolving story. Ann Rheum Dis, doi: 10.1136/ard-2023-223850. 

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