支气管扩张症研究年度进展2022
支气管扩张症研究年度进展2022
一、病因、病原学及病理生理学进展
潜在病原微生物感染是支扩发生发展的关键因素，因此对支扩患者气道微生物的研究将有助于制定治疗方案和预测病情后续发展，其中涉及的主要病原体之一是铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）。Yang等发现了先天免疫因子干扰素-β（interferon β，IFN-β）有利于PA在巨噬细胞的细胞质中存活，而由NLRP3和NLRC4炎症复合体激活的促炎细胞因子白细胞介素-1β（interleukin 1β，IL-1β）则抑制了该免疫因子的产生，揭示了先天免疫和PA之间的关系。同时其团队成员发现气道酸性微环境可增加PA外膜囊泡的释放并增强了其诱导的干扰素调节因子3-干扰素-β（interferon regulatory factor 3-interferon β，IRF3-IFN-β）信号通路的激活，促进IFN-β应答，使人体对PA的抵抗力下降。两项研究结果表明，IFN-β在PA肺部感染中发挥着重要的负性作用，抑制IFN-β可能是一种潜在的治疗肺PA感染的方法，而抑制气道酸化或可成为伴PA定殖支扩的治疗新方向。
气道微生物环境，由病原体和气道共生菌组成，传统的以培养为基础、以病原体为中心的模型现不能充分解释支扩患者气道微生物组的复杂性。近年来共生菌的作用逐渐被研究人员重视。Li等招募了共225例欧洲及亚洲支扩患者，并前瞻性地调查了10例以奈瑟菌属为优势菌群的支扩患者的家庭环境，通过多组学分析发现奈瑟菌属与支扩患者不良的临床结局相关，确定了其为支扩的病原体。打破了奈瑟菌属是气道共生菌，对支扩等肺部疾病并无影响这一传统认知，对支扩的诊断、分级与治疗具有重要的意义。Rigauts等探究了肺菌群成员在慢性气道炎症中发挥的免疫调节作用，通过分离囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）患者下呼吸道样本中的常见细菌，发现黏液罗氏菌这一口腔常驻菌（可在慢性肺病患者下呼吸道检测到）的存在可能会减轻炎症，进而影响慢性呼吸系统疾病的严重程度和进展。此外，支扩患者痰液中罗氏菌种类的丰度与痰中促炎标志物白细胞介素（IL-8和IL-1β）以及基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）（MMP-1、MMP-8和MMP-9）呈负相关。同时其通过减少核因子κB抑制因子α（inhibitor alpha of nuclear factor κB，IκBα）的磷酸化从而抑制核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）通路的激活，抑制NF-κB靶基因的表达。了解潜在有益菌群的作用机制可以更好地探究慢性肺病患者的疾病严重程度和病程进展的变化。
肠道微生物群组成与肺免疫之间存在密切的连接，“肠-肺”轴已被证明在多种慢性呼吸道疾病中具有潜在作用［。Narayana等通过多组学方法对57例支扩患者的肠道（粪便）和肺（痰）样本的数据进行聚类分析后发现，稳定期支扩患者的微生物群落表现出显著的“肠-肺相互作用”。以肺假单胞菌属、肠道拟杆菌属和肠道酵母菌属为特征的“高肠-肺相互作用”簇与支扩的严重程度有关，而“低肠-肺相互作用”簇以肺共生菌为主，包括普雷沃菌属、梭杆菌属、卟啉单胞菌属与肠道念珠菌属。PA感染的支扩模型小鼠中存在肺假单胞菌-肠道拟杆菌“高相互作用”，而这种相互作用在使用抗生素（亚胺培南）预处理小鼠后被阻断，证实了靶向肠道微生物组影响“肠-肺”轴的相关性和治疗潜力。
支扩的诊断依托于影像学及临床表现，Xu等对没有支扩临床诊断的173例患者进行了影像学层面的支扩评估，并对其纤维支气管镜刷片进行了转录组和反卷积分析。研究结果提示，影像学层面存在广泛支扩的患者（≥3个叶受累）细胞黏附、Wnt信号通路相关基因表达减少、纤毛形成和IFN-γ相关基因表达增加。同时此类基因改变还存在于有咳嗽咳痰的气道症状但影像学层面没有支扩的患者中，表明其反映的是支扩相关但非支扩特异性的肺病理生理过程。该研究为与支扩发展相关的早期分子变化机制提供了见解，结合基因和影像学的检测或可实现临床支扩发病的预测，有助于支扩的识别和诊断。
二、临床诊断学进展
1.生物标志物：支扩常被认为是一种嗜中性粒细胞相关性疾病，Keir等发表在《柳叶刀-呼吸病学》杂志上的一篇文章指出中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）是支扩疾病严重程度和治疗反应的关键标志物。研究通过痰液蛋白质组学发现支扩患者痰液中NETs相关蛋白含量最丰富，且与患者的支扩严重程度指数（bronchiectasis severity index，BSI）、未来入院风险、死亡率和生活质量密切相关。大环内酯类药物治疗和支扩加重时静脉抗生素的应用都可以降低支扩患者的痰NETs浓度，表明NETs浓度的变化与临床获益之间存在联系，为靶向中性粒细胞的新一代支扩疗法提供了潜在的机制基础。随着在哮喘和COPD中血嗜酸性粒细胞计数（blood eosinophil counts，BECs）作为生物标志物越来越被重视，其在支扩中的应用也引起了人们的兴趣。Shoemark等在对来自5个国家的1 007例患者的痰液和BECs分析后发现，约20%的支扩患者BECs水平高（计数>300个/μl），痰嗜酸性粒细胞计数水平与BECs水平相关（r=0.31；P<0.001），推测BECs水平升高可作为气道嗜酸性粒细胞计数的替代物；然而，通过对微生物组的研究，作者发现BECs水平升高（计数>300个/μl）与以链球菌和假单胞菌为主的支扩表型相关，这两种细菌又均对支扩加重存在影响，会混淆嗜酸性粒细胞性炎症和支扩加重之间的关系。因此作者在通过使用抗生素使基线细菌负荷标准化后，发现对于PA感染的个体来说，嗜酸性粒细胞炎症会加快病情恶化，暗示其在支扩加重的病理生理过程中的某些环节起作用，而BECs是此过程的一个潜在生物标志物。虽然靶向嗜酸性粒细胞的治疗可能对支扩患者有益，但微生物失调也必须同时考虑。免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）G2缺陷是支扩患者中最常见的IgG亚类缺陷，Zhang等研究发现IgG2水平降低是支扩加重（每年≥3次）的独立危险因素，且与高水平IgG2（>4.45 g/l）患者相比，IgG2水平较低（≤3.53 g/l）的患者BSI评分增加（P=0.013和0.003）。但英国胸科协会（British Thoracic Society，BTS）发布的支扩指南中未推荐常规检测IgG亚类，因此还需要更多的研究来对此结论进行支持。
2.影像学：2021年发表的支扩国际专家共识指出一些影像学支扩患者无症状，其长期预后意义尚不清楚，需要进一步的纵向研究。美国西奈山医学中心Cai等团队建立了早期肺癌筛查计划（The Early Lung and Cardiac Action Program，ELCAP）支扩评分（分值：0~42分，数值越高代表支扩越严重）以促进影像学支扩的评估，该研究发现接受肺癌低剂量CT（low dose CT，LDCT）筛查的2 191例吸烟者发生支扩的概率为23%，在高龄、既往有吸烟史、自述COPD的患者中支扩发生率较高，而超重或肥胖患者中支扩发生率较低。基线LDCT检查2年后，随着ELCAP支扩评分的增加，患者因呼吸系统相关问题住院治疗也更频繁，或提示通过影像学手段及时发现并报告支扩对患者控制呼吸道症状和疾病进展有所帮助。
三、合并症
1.支扩合并COPD：COPD患者常常继发支扩，然而支扩合并COPD的临床结局和医疗成本尚不清楚。韩国学者Kim等探究了支扩对COPD患者预后和医疗费用的影响，其分析表明合并支扩是中至重度COPD加重的关键因素。COPD-支扩患者的急性加重率、治疗费用、住院次数以及治疗持续时间明显高于没有支扩的COPD患者。Lee和Im对 5 295例COPD患者的数据（COPD-Gene研究）进行了二次分析，成功地证明了在患有间质性肺异常的COPD人群中，CT图像上显示牵拉性支扩和细支扩的个体比不存在支扩的个体拥有更差的临床结果（如生活质量评分）和更短的总生存期，该研究可能有助于在临床实践中提高对这类患者的关注度。
与单纯患支扩或COPD的患者相比，支扩-COPD重叠综合征（bronchiectasis-COPD overlap，BCO）患者患变应性支气管肺曲霉菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）的比例更高，且与高BSI评分（>9分）相关。此外，与单纯ABPA患者相比，合并BCO的ABPA患者表现出更差的肺功能，更高的严重程度和恶化频率。因此，临床医生应警惕高BSI的BCO患者发生ABPA的可能性。
2.支扩合并哮喘：支扩与哮喘相互影响、相互促进。Zhou等在中国11个省市的20家医院招募了2 088例哮喘患者，并比较了咳嗽优势型哮喘、咳嗽变异性哮喘和典型哮喘的临床和病理生理学特征。结果发现典型哮喘患者有合并症的概率较高，包括COPD（11.1%）和支扩（5.7%），其次是咳嗽优势型哮喘（3.0%合并支扩），咳嗽变异性哮喘患者的支扩患病率较低（1.7%）。西班牙的一项多中心研究对512例哮喘患者进行了详细的临床分析，发现与病情较轻的患者相比，重度哮喘患者支扩患病率更高。而另一篇研究报道了在哮喘合并支扩的患者中，支扩的严重程度和患者的病程进展与急性加重的风险显著相关。
3.支扩合并肺癌：支扩与肺癌的关系尚不清楚。Kim等使用大型全国数据库评估了支扩受试者发生肺癌的危险因素，这项研究发现男性、超重、目前吸烟、生活在农村地区和共病COPD是支扩患者发生肺癌的独立风险因素，而轻度饮酒与支扩患者的肺癌发展呈负相关。一项韩国的队列研究评估了不同的吸烟状况对支扩患者罹患肺癌的影响。该研究纳入了3 858 422名参与者，发现与无支扩的受试者相比，支扩患者的肺癌发病率显著升高（2.1/1 000人年比0.7/1 000人年，P<0.001）。且无论吸烟史如何，支扩的存在都会增加患肺癌的风险，从不吸烟者的患癌风险比为1.28，长期吸烟者的患癌风险比为1.26。该研究主要是针对韩国人群，可能结果受到种族、特定经济环境和空气污染等因素的影响，未来可能需要属于中国的更大规模的统计数据。
四、治疗
1.抗菌药物治疗：PA是成人支扩患者最主要的病原菌之一，有效清除PA定植是减缓支扩进展的关键。BTS支扩指南和欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）发布的支扩指南均推荐对存在慢性PA感染或定植的支扩患者予以PA的清除治疗。同时由于PA能形成生物膜且常规药物难以在感染部位维持所需的药物浓度，而吸入抗生素在提高肺部局部有效药物浓度的同时避免了全身毒性，因此逐渐成为人们关注的焦点。一项Ⅲ期、多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究在中国探究了雾化吸入抗生素（妥布霉素）治疗伴PA感染的支扩患者的疗效。结果表明用药16周可显著降低患者气道内PA负荷，减少脓痰量，在明显改善患者生活质量的同时药物安全性也较高。此项研究设置的双临床疗效研究终点（细菌负荷改变和支扩患者生活质量评分），为伴PA感染的中国支扩患者抗生素吸入治疗提供了有效的循证医学证据。另外一项研究证明对于非PA的革兰阴性菌或金黄色葡萄球菌慢性感染的支扩患者，长期吸入妥布霉素溶液也可以降低有反复感染史的患者的急性加重频率。因此，妥布霉素吸入治疗可能是一种有效的支扩治疗方案。此外，Adhikari等的研究结果显示氨基酸有助于改善可吸入型头孢他啶的气溶胶性能和化学稳定性。头孢他啶在喷雾干燥时形成无定形颗粒，表现出较差的气溶胶性能和化学稳定性。而氨基酸可明显增加头孢他啶颗粒的表面粗糙度，减少接触面积及颗粒之间的距离，使得颗粒之间的聚集度降低从而改善气溶胶性能。同时，疏水氨基酸会降低头孢他啶喷雾中的含水量，对主要成分的降解有保护作用，两者之间的非共价相互作用也可以进一步提高头孢他啶喷雾的化学稳定性。有关支扩吸入性治疗药物的研发，未来仍需进一步的探索。
对于正处于支扩急性加重期的患者，ERS支扩指南建议给予14 d抗生素治疗，但Bedi等进行的一项随机研究表明，给予较长疗程的抗生素可能会导致急性加重的患者在停用抗生素后恶化得更快。作者将需要静脉注射抗生素治疗的急性加重患者随机分为抗生素治疗14 d组和根据细菌负荷进行较短疗程的治疗组（bacterial load-guided group，BLGG组：若细菌负荷<106 CFU/ml，则停用抗生素）。总体结果表明，与BLGG组相比，14 d组在第21天的临床改善不明显，且比BLGG组的受试者更早出现恶化（下一次加重的平均时间为27.5 d比60 d），即给予较长疗程的抗生素会导致支扩患者在停止使用抗生素后更快地恶化。据此，Chalmers和Keir推测，对于不存在PA感染的轻度急性加重患者，7 d短疗程的抗生素治疗或已足以降低细菌负荷，额外的抗生素治疗可能不会带来额外收益，需要进一步的随机试验来验证这一推论，尤其是对于没有PA感染的患者，应探究更准确的短期抗生素疗程。
2.康复治疗：肺康复计划（pulmonary rehabilitation programmes，PRP）是支扩的治疗方法之一，其内容包括医师教育、自我管理、排出痰液、力量训练和耐力训练等。Cedeño de Jesús等使用心肺运动试验评估了家庭肺康复计划对非CF支扩的效果。结果显示实施家庭康复方案的患者在步行距离、身体活动能力（步数和活动强度）和呼吸困难方面均有显著改善。该研究提示以家庭为基础的康复计划是有效的，并且可以纳入日常临床实践。一项大型研究证明了运动能够降低支扩患者发生心血管疾病的风险从而提高患者的生存率。与不运动者相比，定期运动者患心肌梗死或卒中的风险降低了9%~28%（P<0.001）。未来的研究可能需要进一步探讨支扩患者的最佳运动量，从而为临床医生提供更好的建议。
3.其他治疗：靶向中性粒细胞的治疗可能在支扩的治疗中发挥重要作用。Brensocatib 是一种正在研究的二肽基肽酶1抑制剂，它可以阻断中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的活化，减少其导致的频繁恶化。先前Chalmers等已报道了口服Brensocatib可延长支扩患者下一次肺部恶化的时间，本年度该团队又成功开发了该药的群体药代动力学模型，可以准确预测单次给药后和稳态下观察到的Brensocatib血药浓度。同时他们还探究了该药物抑制中性粒细胞弹性蛋白酶、减少肺部恶化和不良事件发生的药代动力学/药效学关系，也为未来科学研究中Brensocatib剂量的选择提供了可借鉴的信息。
生物制剂可有效治疗伴嗜酸性粒细胞表型和（或）伴过敏性疾病的支扩患者。一项研究显示，经IL-4和IL-13的拮抗剂与抗IgE治疗后，支扩伴发哮喘的患者每月的恶化次数减少，激素与全身抗生素治疗的疗程也缩短。
五、未来展望
引用：郑慧珍, 姜霁津, 毛贝, 等. 支气管扩张症研究年度进展2022[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(8): 623-627.
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