暨南大学任超然2年内发表2篇Neuron，揭示光疗缓解抑郁和增加空间记忆的神经环路

外界光照条件的改变可影响机体的认知、情绪及节律等非成像功能（Non-image-forming function）。比如动物研究发现光照亮度不足或光照模式紊乱可导致学习与记忆能力受损、明亮工作环境可显著提升人的学习和工作效率、光疗对于轻度认知功能障碍患者的症状也有着不同程度的改善作用。但目前光影响记忆功能的神经机制尚不明确。

北京时间2020年11月10日凌晨0时，暨南大学任超然课题组、华中科技大学李浩洪课题组及暨南大学苏国辉课题组合作在Neuron杂志发表了题为A Visual Circuit Related to the Nucleus Reuniens for the Spatial-Memory-Promoting Effects of Light Treatment的研究论文，深入阐释了光疗增强空间记忆的神经环路机制。

作者首先发现长期光疗（Light treatment）可在不影响小鼠生物节律及视觉功能的情况下来显著提升空间记忆能力。鉴于大脑海马区神经元群体振荡在空间记忆调节过程中发挥了重要作用，作者推测光疗在提升空间记忆能力的同时，可能会对海马神经元群体振荡产生影响。

为了验证此假设，作者在接受光疗处理的小鼠进行空间记忆任务时实时记录了其海马CA1区场电位变化，并发现光疗可特异性增强海马神经元的Gamma振荡。这说明光疗在提升空间记忆的同时伴有海马神经元活动模式的改变。

由于研究已知海马无法接受来自视网膜细胞的直接投射，接下来作者推测光疗对海马功能的调控作用应由可编码光信息的脑区所介导。为了验证此假设，作者首先通过c-Fos mapping实验在全脑尺度深入分析了哪些与海马功能调节相关的脑区可被光疗刺激所激活。作者发现长期光疗可显著激活丘脑连接核（Re）。

由于Re可通过直接及间接投射与海马产生联系，而且Re在调节海马神经元活动过程中发挥了重要作用，接下来作者进一步推测光疗可能通过影响Re内神经元的生理功能特征进而对海马神经元活动及空间记忆产生影响。与此假设相符合，作者发现长期光疗后Re神经元兴奋性增强，而抑制Re神经元的信息输出则可显著降低光疗的空间记忆提升作用。上述结果表明光疗的空间记忆提升作用有赖于Re的激活。

与海马类似， Re同样无法接受来自视网膜细胞的直接投射。据此作者推测Re应可接受来自特定光信息传导相关脑区的直接投射，并且光疗的空间记忆提升作用也应需特定光信息传导相关脑区的介导。作者通过逆向跨单突触示踪标记技术发现丘脑腹侧外膝体/膝状体间小叶（vLGN/IGL）和上丘（SC）这两个经典的光信息传导相关脑区均可直接投射至Re，而且光疗也可同时激活vLGN/IGL和SC。

上述结果提示光疗有可能通过激活vLGN/IGL和SC来实现对Re神经元功能的调节，进而实现空间记忆提升作用。为了明确vLGN/IGL和SC能否介导光疗的空间记忆提升作用，作者在光疗过程中分别特异性抑制投射至Re的vLGN/IGL神经元和投射至Re的SC神经元，并发现抑制投射至Re的vLGN/IGL的神经元可显著降低光疗的空间记忆提升作用，而抑制SC神经元没有显著改变光疗的空间记忆提升作用。这说明是vLGN/IGL，而非SC在介导光疗的空间记忆提升作用。

接下来作者继续对vLGN/IGL至Re通路的解剖及生理学特征进行了研究，发现vLGN/IGL内部分CaMKIIα神经元可通过直接投射来激活Re内部分CaMKIIα神经元。由于vLGN/IGL和Re的激活对于光疗的空间记忆提升作用是必须的，而且vLGN/IGL又可直接激活Re，接下来作者推测人为特异性激活vLGN/IGL-Re通路可能会模拟光疗的空间记忆提升作用。与此假设相符合，作者发现通过化学遗传学方法特异性激活vLGN/IGL-Re通路同样可提升空间记忆能力，并伴随有Re神经元兴奋性及海马CA1区Gamma振荡的增强。

作为一个经典的光信息传导相关脑区，vLGN/IGL可接受来自视网膜神经节细胞（RGCs）的直接投射。接下来作者推测小鼠脑中可能存有一条retina—vLGN/IGL—Re跨双级突触光信息传导通路。作者通过逆向跨双突触示踪标记技术发现视网膜内部分表达SMI-32的给光反应型RGCs可直接投射至vLGN/IGL-Re通路。由于RGCs突触末梢主要释放兴奋性神经递质谷氨酸，且vLGN/IGL-Re通路激活可提升空间记忆能力，作者推测直接兴奋投射至vLGN/IGL的RGCs应也可提升空间记忆能力。

为了验证此假设，作者采用化学遗传方法对投射至vLGN/IGL的RGCs进行了长期激活，并发现激活该类RGCs可提升空间记忆能力，并伴随有Re神经元兴奋性及海马CA1区Gamma振荡的增强。最后作者对这类RGCs在光疗的空间记忆提升作用中的贡献进行了验证，并发现抑制投射至vLGN/IGL的RGCs可显著降低光疗的空间记忆提升作用。

综上，该研究发现了一条新的记忆相关光信息传导通路，作者证明了光疗信息可经由retina-vLGN/IGL-Re通路的介导来增强空间记忆能力。

暨南大学博后黄晓丹博士，华中科技大学李浩洪课题组黄鹏程博士及暨南大学黄鲁研究员为该论文的共同第一作者。暨南大学任超然研究员为首要通讯作者（Lead contact），华中科技大学李浩洪教授、暨南大学苏国辉教授为论文的共同通讯作者。

该研究得到了国家基金委优秀青年基金、面上项目、青年项目、广东省重点研发计划、广东省特支计划、广州市重点研发计划、教育部111引智计划资助。该工作还得到了中国科技大学薛天教授课题组，中科院深圳先进技术研究院徐富强研究员，华中科技大学朱铃强教授，北京大学濮鸣亮教授，暨南大学徐安定教授、陈功教授、雷文亮研究员、阎森研究员、曲宜波研究员、陶倩副教授及林嵩博士等合作伙伴的材料与技术支持。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.10.023

参考文献

Huang, L., Xi, Y., Peng, Y., Yang, Y., Huang, X., Fu, Y., Tao, Q., Xiao, J., Yuan, T., An, K., et al. (2019). A Visual Circuit Related to Habenula Underlies the Antidepressive Effects of Light therapy. Neuron 102, 128-142.

抑郁症是以持久自发性情绪低落、快感缺乏等抑郁症状为特点的精神系统疾病。抑郁症病因复杂，目前临床上主要通过药物及心理咨询来缓解患者的症状。但上述治疗手段存在起效慢、个体差异性大、副作用高等缺点。研究提示光疗可有效缓解多种类型抑郁患者的临床症状。但目前光疗抗抑郁作用产生的神经机制尚不明确，光疗的最佳应用模式也存在争议。从了解光调控抑郁情绪的神经机制入手，将会是研究抑郁症发病机制及研发该病新型诊疗方法的一种重要策略。

2019年2月19日，暨南大学任超然课题组和苏国辉课题组合作在Neuron在线发表了题为A Visual Circuit Related to Habenula Underlies the Antidepressive Effects of Light Therapy的研究论文，深入阐释了光疗抗抑郁作用产生的神经环路机制。

在该研究中，作者首先发现小鼠丘脑腹侧外膝体及膝状体间小叶（ventral lateral geniculate nucleus/intergeniculate leaflet，vLGN/IGL）内部分GABA能神经元可通过直接投射来抑制外侧缰核（lateral habenula，LHb）内神经元的活动。由于前期研究提示长期负性打击可通过增加LHb内神经元簇状放电及兴奋性等异常电活动来诱发抑郁状态，那么vLGN/IGL—LHb通路可能会对LHb内神经元活动状态及抑郁样行为产生影响。为了验证此假说，作者分别在慢性负性打击及社交挫败抑郁样小鼠模型中采用化学遗传方法特异性激活vLGN/IGL—LHb通路，发现vLGN/IGL—LHb通路激活可显著减少抑郁样行为，并能抑制LHb内神经元的异常放电。

由于视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells，RGCs）可直接投射至vLGN/IGL，那么小鼠脑中可能存有一条RGCs—vLGN/IGL—LHb跨双级突触光信息传导通路。作者通过逆向跨双突触示踪标记技术发现视网膜内一部分表达黑视蛋白（melanopsin）的RGCs可直接投射至vLGN/IGL—LHb通路。由于RGCs轴突末梢主要释放兴奋性神经递质谷氨酸，这一发现提示光信息可能通过兴奋vLGN/IGL内的GABA神经元来抑制LHb的活动，进而减少抑郁样行为。为了验证此假说，作者首先给予抑郁样小鼠光疗干预，发现光疗可显著减少抑郁样行为，并可抑制LHb内神经元的异常电活动。接下来，为了检验RGCs—vLGN/IGL—LHb通路在光疗抗抑郁中所发挥的作用，作者在光疗过程中通过化学遗传方法对RGCs—vLGN—LHb通路进行了逐级阻断，并证明光疗抗抑郁作用的产生有赖于RGCs—vLGN/IGL—LHb通路的激活。

该研究发现了一条新的抑郁相关光信息传导通路，加深了我们对光在调控情绪中的功能及机制的理解，有助于回答光疗为何能够缓解抑郁这一关键科学问题，并有望为临床新型光疗策略的制定及推广提供重要理论依据。

任超然副研究员为本文通讯作者。暨南大学黄鲁博士，博士研究生席月、黄晓丹和苏国辉院士为共同第一作者。

原文链接：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(19)30064-9

注：两篇文章介绍内容综合自BioArt和暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院官网

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