eLife：彭勃/姬生健合作揭示RNA修饰调控视网膜发育和功能新机制

m6A是广泛存在于mRNA中的修饰，参与调节mRNA剪切，转运，降解及翻译等过程。一些研究表明m6A修饰缺失会严重影响早期神经发育和功能，但哪些m6A阅读器蛋白以何种方式参与其中还需要进一步研究。

南方科技大学姬生健课题组之前一系列研究表明，m6A修饰在早期神经发育过程尤其是轴突发育中起着重要作用 (Nucleic Acids Research, 2018; Nucleic Acids Research, 2019; Advanced Science, 2021)。他们发现m6A擦除器蛋白FTO通过控制轴突内mRNA的局部翻译来控制轴突伸长。他们还发现m6A阅读器蛋白YTHDF1可以通过控制轴突导向受体Robo3.1的翻译来调控轴突导向的过程。他们近期更发现m6A阅读器蛋白YTHDF1和YTHDF2在生理条件下通过控制Wnt信号通路关键分子在轴突内的局部翻译进而协同调控小脑颗粒细胞的轴突生长。然而，m6A修饰是否参与神经细胞树突形态发育尚不清楚。

视网膜是中枢神经系统的一部分，其结构相对简单，常被用于研究其工作原理和基本规律。美国科学院院士、哈佛大学John Dowling教授将视网膜称为an approachable part of the brain。视网膜神经节细胞是视网膜唯一的投射神经元，其树突负责接收和加工视觉信号。视网膜神经节细胞的树突形态决定其感受野的范围，调控视觉信号接收和加工的精确性。然而，RGC树突形态发生和调控机理尚不明确。

2022年2月18日，南方科技大学生命科学学院姬生健课题组与复旦大学脑科学转化研究院彭勃课题组合作在eLife上在线发表了题为The m6A reader YTHDF2 is a negative regulator for dendrite development and maintenance of retinal ganglion cells 的研究论文。该研究发现了m6A阅读器蛋白YTHDF2调控视网膜神经节细胞树突发育及功能，并参与调控其神经退行性病变的过程。

图1 论文封面

他们的这项最新研究发现m6A阅读器蛋白YTHDF2在视网膜神经节细胞表达量较高，敲低或敲除YTHDF2会导致视网膜神经节细胞树突分支显著增加。在小鼠视网膜内条件性敲除Ythdf2基因后，视网膜内丛状层变厚且突触增加，而且有意思的是小鼠视动反应能力也有明显提升。通过组学分析，他们发现YTHDF2通过调节Kalrn, Strn, Ubr4等靶mRNA的稳定性而控制其蛋白质水平，进而调控视网膜神经节细胞的树突发育过程。此外，他们还发现YTHDF2表达量在小鼠青光眼疾病模型中显著上升，进一步研究发现Hspa12a与Islr2作为YTHDF2的两个靶mRNA介导调控视网膜神经节细胞在小鼠青光眼疾病模型中的维持过程。这些研究结果表明m6A阅读器蛋白YTHDF2通过调节两组不同的靶mRNA来分别调控视网膜神经节细胞早期树突发育和神经退行性变的过程（图2）

图2 本研究结论的总结图

姬生健课题组南科大-哈工大联培博士生牛富贵为该论文的第一作者，中山大学眼科中心刘春巧参与了本项研究工作，南方科技大学姬生健与复旦大学彭勃为论文共同通讯作者。本项目得到了国家自然科学基金、深港脑院、上海市优秀学术带头人、上海市创新团队等项目的资助。

彭勃课题组近年发表的代表性论文

（通讯作者）

(1) Rao Y.*, Du S., Yang B., Wang Y., Li Y., Li R., Zhou T., Du X., He Y., Wang Y., Zhou X., Yuan T.-F.*, Mao Y.* and Peng B.* (2021) NeuroD1 induces microglial apoptosis and cannot induce microglia-to-neuron cross-lineage reprogramming, Neuron 109, 4094-4108.e4095.  

(2) Huang Y.#, Xu, Z.#, Xiong S., Sun F., Qin G., Hu G., Wang J., Zhao L., Liang Y.-X., Wu T., Lu Z., Humayun M.S., So K.-F., Pan Y., Li N., Yuan T.-F.*, Rao Y.* and Peng B.* (2018). Repopulated microglia are solely derived from the proliferation of residual microglia after acute depletion. Nature Neuroscience 21, 530-540.

(3) Xu Z.#, Rao Y.#, Huang Y., Zhou T., Feng R., Xiong S., Yuan T.F., Qin S., Lu Y., Zhou X., Li X., Qin B., Mao Y., and Peng B.* (2020). Efficient strategies for microglia replacement in the central nervous system. Cell Reports 32, 108041.

(4) Niu F., Han P., Zhang J., She Y., Yang L., Yu J., Zhuang M., Tang K., Shi Y., Yang B., Liu C., Peng B.* and Ji S.-J.* (2022) The m6A reader YTHDF2 is a negative regulator for dendrite development and maintenance of retinal ganglion cells. eLife 11, e75827.

(5) Huang Y.#, Xu Z.#, Xiong S., Qin G., Sun F., Yang J., Yuan T.F., Zhao L., Wang K., Liang Y.X., Fu L., Wu T., Lu Z., So K.F., Rao Y.* and Peng B.* (2018) Dual origins of retinal microglia in the model of microglia repopulation. Cell Discovery 4, 9.

(6) Xu, Z., Zhou, X., Peng, B.*, and Rao, Y.* (2021). Microglia replacement by bone marrow transplantation (Mr BMT) in the central nervous system of adult mice. STAR Protocols 2, 100666.

(7) Xu, Z., Rao, Y.*, and Peng, B.* (2021). Protocol for microglia replacement by peripheral blood (Mr PB). STAR Protocols 2, 100613.

(8) Xu, Z., Peng, B.*, and Rao, Y.* (2021). Microglia replacement by microglia transplantation (Mr MT) in the adult mouse brain. STAR Protocols 2, 100665.

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编辑 |  脑科学转化研究院  宣传组

来源 |  脑科学转化研究院  彭勃课题组

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