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《细胞》：一箭双雕！一针癌症疫苗让CAR-T疗法突破壁垒，有望“完全清除”实体肿瘤

学术经纬 学术经纬 2023-09-23
▎药明康德内容团队编辑  

通过改造自身来源的T细胞，让其能够更精准地靶向癌细胞发挥作用，这是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法最具突破性的抗癌策略。全球范围内，已有多款CAR-T疗法获批，在面对以往束手无策的恶性肿瘤，尤其是血液肿瘤时，医生有了新的武器。

当然，现有的CAR-T疗法仍然具有改进和拓展的潜力：一方面是增强CAR-T细胞进入体内后的功能，比如延长其抗癌持续时间；另一方面便是向着攻克实体瘤的目标前进，使得CAR-T疗法在更多肿瘤类型中发挥作用。

经过改造后，CAR-T细胞会靶向一个特定的肿瘤抗原，这个肿瘤抗原就像指路的明灯。但随着癌细胞的演化，有些癌细胞会选择不再表达这一抗原，这意味着它们会从CAR-T细胞手下逃脱。

图片来源：123RF

麻省理工学院Darrell Irvine教授和马乐园博士团队在数年前就开始尝试解决这一问题，他们于2019年提出了一种疫苗策略，即通过额外的一针增强剂来刺激CAR-T细胞。其原理是让肿瘤抗原与脂质载体结合，注射后随身体循环系统运输到淋巴结处。在这里，CAR-T细胞会被相匹配的抗原激活。

在当年发表于《科学》的论文上，研究团队展示了这一策略的有效性，在CAR-T细胞输注后的第二天和一周后给予疫苗注射，可以使CAR-T细胞种群在两周后继续扩增，并且清除小鼠体内的胶质母细胞瘤。


时隔3年，研究团队再次在《细胞》杂志发文，揭示了疫苗发挥作用的背后机制。在描述结果时，作者提到了一个“抗原扩散”（antigen spreading）的概念，即疫苗不仅激活了CAR-T功能，更使得宿主的其他T细胞同时得到激活，并且这些T细胞可以靶向其他的肿瘤抗原，解决了此前CAR-T清除不够彻底的问题。


在最新研究中，实验小鼠在CAR-T输注24小时和一周后接受了疫苗接种。根据作者的观察，疫苗的加入可以显著提升小鼠内源抗肿瘤CD4+和CD8+ T细胞的数量和功能。

除此之外，CAR-T细胞在接受疫苗刺激之后本身也会发生一些变化，其中起到关键作用的是，干扰素-γ的生产水平会得到极大的提升。高水平的干扰素赋予了CAR-T细胞很强的耐受性，尤其是在面对免疫抑制的肿瘤微环境时，CAR-T细胞能更好地发挥作用。

▲疫苗成分会在淋巴结集结，并刺激CAR-T细胞（图片来源：DOI: 10.1126/science.aav8692）

除了CAR-T细胞，小鼠自身的免疫细胞（尤其是内源T细胞）也会被激活。像实验中的CAR-T细胞专门识别肿瘤细胞表面EGFRvIII蛋白，而其他内源抗肿瘤T细胞可以识别另外的肿瘤抗原，双方共同作用可以极大地提升肿瘤清除效率。

作者发现，如果没有疫苗激活并扩增自身抗肿瘤T细胞，那么即使CAR-T治疗可以清除大部分癌细胞，肿瘤仍然会复发生长。在测试中，即使小鼠携带的肿瘤中只有80%的细胞携带了CAR-T靶向的EGFRvIII抗原，但在疫苗的刺激下通过遗传学手段进一步加强CAR-T干扰素-γ的生产水平，最终80%的小鼠个体实现了肿瘤完全清除。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[2]）

研究指出，一些实体瘤中表达特定的抗原靶点的癌细胞比例可能高达90%，这意味着疫苗加CAR-T的联合疗法有望突破实体瘤壁垒，给更多癌症患者带去治愈希望。

此项研究的第一作者也是共同通讯作者马乐园教授于2022年，已经在宾夕法尼亚大学和费城儿童医院建立自己团队，通过多学科交叉来研究如何改造以及设计新型生物材料、细胞、蛋白分子，进行免疫系统调节和疾病治疗。宾夕法尼亚大学和费城儿童医院是在CAR-T细胞治疗领域的高水平研究所，2017年第一个FDA批准的针对B细胞白血病的CAR-T细胞治疗就在宾夕法尼亚大学和费城儿童医院临床试验成功的。在这样绝佳的科研环境支持下，马乐园教授团队现在拥有充足的科研资金和技术支持，正在急速招募博士后研究员继续进行新型疫苗设计和新型抗肿瘤细胞疗法的研究。对有相关经验并想继续深造的博士毕业生来说，这是一个不可多得的机会，请联系马乐园教授（请同时发送到Leyuan.Ma@pennmedicine.upenn.edu 和Leyuan.Ma@gmail.com）。最后，希望马乐园教授团队越来越壮大，能够研发出新的技术给实体肿瘤细胞治疗以及免疫治疗领域带来新的突破。

参考资料：
[1] Vaccine delivers a boost to T cell therapy. Retrieved July 5, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/994304
[2] L.Y. Ma et al., Vaccine-boosted CAR T crosstalk with host immunity to reject tumors with antigen heterogeneity. Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.06.002


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