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这种致命癌症，为什么男性发病率更高？《细胞》子刊：这种益生菌很关键！有望帮助预防肿瘤

学术经纬 学术经纬 2023-09-23
▎药明康德内容团队编辑  

结直肠癌是一种常见的致命癌症。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）的数据，全球结直肠癌总体发病率已经升至所有癌症的第三位，2020年新增193万例；死亡病例更是仅次于肺癌，超过91万例。而在中国，结直肠癌的发病率已经升至第二位，每年新发人数达55万。

在临床上，结直肠癌的性别差异受到研究关注：大多数结直肠癌患者都是男性，此外男性患者发生转移的风险、死亡率也都更高。是什么导致了这种致命癌症的性别差异？

图片来源：123RF

科学家们已经知道的是，两性的生物学差异，尤其是性激素和染色体，是导致上述差异的重要因素。例如，男性结直肠癌患者Y染色体的特定基因表达改变，会破坏肠道上皮组织的结构，增加男性结直肠癌转移的风险。不过，科学界对这种两性差异的解释尚不完备。

现在，香港中文大学于君教授团队在一项发表于Cancer Cell的最新研究中发现，特定的肠道微生物是导致女性患结直肠癌风险较低的原因之一。这种细菌通过一条依赖于雌激素的通路，起到了抑制肿瘤发生的作用。研究也指出，针对这种细菌，或许能找到预防结直肠癌的全新策略。


已有研究指出，摄入结直肠癌患者体内耗竭的益生菌或其代谢产物，可以营造不利于结直肠癌发展的肠道微环境。例如有研究通过小鼠实验发现，两种在结直肠癌中耗竭的细菌——嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）和鸡乳杆菌（Lactobacillus gallinarum），分别可以通过分泌β-半乳糖苷酶和吲哚-3-乳酸来抑制肠道中的肿瘤发生。此外，益生菌分泌的一些代谢产物还能直接起到抗肿瘤的作用。因此，进一步理解更多结直肠癌耗竭的益生菌，有助于开发潜在的结直肠癌预防或治疗策略。

在最新研究中，通过对结直肠癌患者与健康人群粪便样本的宏基因组测序对比，研究团队找到了5种结直肠癌耗竭的候选益生菌，分别是前文介绍的嗜热链球菌、鸡乳杆菌，以及麦芽香肉杆菌（Carnobacterium maltaromaticum）、丁酸梭菌（Clostridium butyricum）和唾液链球菌（Streptococcus salivarius）。

其中，麦芽香肉杆菌抑制结直肠癌的作用尚不清楚，因此成为了这项研究关注的焦点。麦芽香肉杆菌首先是作为一种乳酸菌从牛奶中提取出来的，随后被用于即食肉类的生产。在结直肠癌患者的粪便样本中，这种细菌的耗竭具有性别特异性——女性患者的麦芽香肉杆菌含量尤其少。

为了进一步验证麦芽香肉杆菌能否以性别特异性的方式抵御结直肠癌，研究团队分别给雄性和雌性的结直肠癌小鼠模型服用麦芽香肉杆菌。经过12周的实验，服用麦芽香肉杆菌的雌性小鼠肿瘤数量、大小均有明显的下降。相反，雄性小鼠则没有出现类似的变化。由此实验证实，麦芽香肉杆菌对肿瘤的抑制作用具有雌性特异性。

▲麦芽香肉杆菌可以抑制雌性小鼠的结直肠癌发展（图片来源：参考资料[1]）

接下来，研究团队通过切除卵巢/睾丸并调控雌激素的摄入情况，进一步指出麦芽香肉杆菌对肿瘤的抑制作用是基于雌激素来实现的。随后的一系列实验确认，肠上皮细胞中的跨膜糖蛋白SLC3A2扮演了麦芽香肉杆菌受体的角色，而雌激素可以促进麦芽香肉杆菌与SLC3A2的结合，因此在雌性的肠道中含量更高。

最后，研究团队揭示了麦芽香肉杆菌抑制肿瘤生长的代谢机制。通过小鼠实验发现，麦芽香肉杆菌可以促进维生素D的合成，这些小鼠肠道中的维生素D代谢物含量明显升高，维生素D受体得到了激活。而在敲除维生素D受体后，麦芽香肉杆菌不再拥有抑制肿瘤生长的能力，说明其对肿瘤的抑制作用依赖于维生素D受体。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

由此，这项研究明确了麦芽香肉杆菌能以性别特异性的方式抑制结直肠癌的发展，这种依赖于雌激素的作用，通过促进维生素D的代谢，从而激活维生素D受体来实现。论文指出，麦芽香肉杆菌或许能作为一种基于益生菌的策略，用于女性的结直肠癌预防。同时，该研究也进一步强调了性别差异在开发益生菌治疗中的重要性。

参考资料：
[1] Qing Li et al.,Carnobacterium maltaromaticum Boosts Intestinal Vitamin D Production to Suppress Colorectal Cancer in Female Mice. Cancer Cell (2023). DOI: 10.1016/j.ccell.2023.06.011

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