六周实现31％的凝血因子活性！uniQure的B型血友病基因疗法正迎头赶上辉瑞/Spark的III期产品
来源：医麦客
近日，荷兰生物技术公司uniQure发布了关于其计划进入第三阶段研究的B型血友病基因疗法AMT-061的热切期待数据，结果显示：治疗后6~10周，患者的IX因子（FIX）活性水平达到23％至37％！
这比早期试验中测试的版本AMT-060的有效性提高了数倍，并且非常接近于辉瑞和Spark Therapeutics合作开发的基因疗法fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）取得的成果。
受利好消息影响，UniQure昨日股价上涨35.66％。
还没看到数据，便可从这疯狂飙升的股价中略知一二！（图片来源：NASDAQ）
AMT-061的IIb期剂量确认研究是在美国进行的开放标签、单剂量、单臂、多中心试验。3名患有重度血友病的患者参加了本研究，并接受了剂量为2x10^13 vc/kg的单次静脉输注。
研究评估了患者是否存在针对AAV5的预先存在的中和抗体，但不排除在试验之外。该研究的目的是评估AMT-061的安全性和耐受性，并在给药后6周基于FIX活性水平确认剂量。受试者将进行52周的随访，以评估FIX活性、出血率和FIX替代疗法的使用情况，并将监测5年以评估AMT-061的安全性。
数据显示，单次施用AMT-061后6周，全部3名患者均达到并维持了凝血因子IX（FIX）活性的治疗水平。*流行病学数据表明，超过正常值12％的因子活性与自发性出血和因子使用的显著减少或消除有关。
给药后6周，3名患者的平均FIX活性水平为正常值的31％，超过阈值的FIX水平通常被认为足以显著降低出血风险。给药后10周，第一名患者的FIX活性水平达到正常值的37％；给药后8周，第二名患者的FIX活性水平达到正常值的23％；给药后6周，第三名患者的FIX活性水平达到正常值的30％。
首席医疗官Robert Gut（图片来源：uniQure）
“这些早期数据对我们非常鼓舞，所有患者都达到了治疗水平的FIX活性水平。基于AMT-060 I/II期试验的长期FIX数据，FIX活动水平保持增加超过6到10周，我们希望将继续在这些患者中观察到类似的趋势。”首席医疗官Robert Gut在一份声明中说。
根据迄今获得的数据，没有患者出现FIX活性水平的损耗，报告任何出血事件或需要输注FIX替代疗法。AMT-061具有良好的耐受性，未报告严重不良事件，也没有患者需要免疫抑制治疗。1名患者经历了肝酶水平轻度、无症状和短暂的增加，但无需任何额外治疗即快速消退。
关于B型血友病
B型血友病是一种X染色体隐性遗传疾病，由于体内缺乏必要的凝血因子IX（FIX）而造成的凝血功能障碍。患者绝大部分是男性，发病率大约为3.5万分之一。目前的治疗方法主要通过每周多次输血补充凝血因子，长期输血给患者带来许多副作用和很大的经济负担。
uniQure的基因疗法早期版本AMT-060无法跟上竞争的步伐。在早期测试中，10名患者的治疗平均FIX水平约为7％，结果曾被认为足够好。随着其他实验性基因疗法的进步，现在的标准更高了。在早期测试的初步结果中，fidanacogene elaparvovec治疗的患者在12周时平均为正常FIX的35.5％。
首席执行官Matt Kapusta（图片来源：uniQure）
uniQure首席执行官Matt Kapusta说：“至少12％的正常FIX水平应该消除患者报告和治疗的出血，而超过20％应该减少患者可能甚至不知道的“亚临床”出血，但仍然可能导致健康问题，如关节损伤。”
uniQure通过从Paolo Simioni获得专利并放弃AMT-060而转向FIX-Padua变异基因疗法AMT-061来回应不利的比较。AMT-061使用FIX-Padua的新基因变体取代之前AMT-060的野生型FIX，有望使FIX活性水平大大提高，并且保持相同的AAV5递送技术和制造过程。
去年10月，UniQure调整了治疗方案以提高其有效性。重要的是，FDA并没有强迫uniQure重新开始。因此，uniQure概述了AMT-061的一项名为HOPE-B的后期试验，其中患者在接受治疗前需要进行6个月的观察。
与AMT-061第三阶段的准备工作平行，uniQure在一项剂量确认试验中为3名患者提供了新疗法。在招募患者时，它决定以与之前基因治疗相同的剂量在3名受试者中测试AMT-061，希望获得更好的结果。Kapusta说，uniQure认为3名患者“足够”，因为它只对产品进行了一次改变，并且已经用AMT-060积累了临床前和人体数据。
此前，AMT-061已被美国食品和药物管理局（FDA）授予突破性治疗指定，并获得欧洲药品管理局（EMA）的优先医疗（PRIME）监管倡议。
在赶上Spark及其大型制药公司的盟友辉瑞公司后，uniQure预计年底前将IIb期研究的数据提交给FDA和EMA，并计划在2019年第一季度启动其III期HOPE-B关键研究的剂量阶段。
Health Outcomes with Padua gene; Evaluation in Hemophilia-B（图片来源：uniQure）
作为参考，来自fidanacogene elaparvovec的I/II期研究显示，FIX活性水平范围在第6周时为正常表达水平的14％至68％，在第8周时为16％至78％，在12周时为14.3％至76.8％，并使年化出血率降低了97％。
数据发布之前，有分析师估计，如果uniQure能够显示3名患者的FIX活性水平介于20％和35％之间，那么这将使该公司“符合fidanacogene elaparvovec的配置标准”。
首席执行官Kapusta说：“从投资者的角度来看，我认为最重要的问题是，这些产品是否具备FIX水平的竞争力？尽管是早期数据，我相信我们现在已经作出回答”。
鉴于结果，当患者明年接受治疗时，uniQure将使用其在HOPE-B研究中测试的剂量。 Kapusta没有具体说明公司的预期时间表，但他谈论了FDA基于AMT-061提高FIX水平的能力对该基因疗法的“加速”批准的可能性。
这使得它的步伐与辉瑞保持一致，辉瑞在今年7月启动了其关键项目，但没有提供更多细节。辉瑞的一位发言人表示，该公司“目前没有更新”。但是根据clinicaltrials.gov，该公司正在招募患者进行为期6个月的“引入”（lead-in）研究，该研究将作为随后的第三阶段试验对照组的一部分。
但Kapusta说，uniQure有可能首先达到终点。
AMT-061可能能够针对更广泛的患者群体。IIb期试验中的3名患者中的2名先前被另一个基因治疗研究排除在外，因为他们体内预先存在针对不同AAV载体的中和抗体。但事实上，uniQure的高管们对AAV5载体非常有信心，他们发誓不会排除患有预先存在的中和抗体（NAB）的患者。
相比较于其他AAV载体，AAV5具有NAB的最低患病率。来自AMT-060的I/II期研究数据也证实了在预先存在的NAB至AAV5的情况下的临床概念验证，表明所有或几乎所有（至少97%）B型血友病患者可以接受AMT-061治疗。
今年10月，在瑞士洛桑举行欧洲基因和细胞治疗协会（ESGCT）第26届年会上，基因疗法领域的先驱者uniQure提供了新的数据证明了使用500升一次性搅拌釜反应器制造基因疗法的能力。
此前，该公司在马塞诸塞州列克星敦建立了最先进的制造工厂，使用其专有的基于昆虫细胞的杆状病毒表达载体系统（BEVs），正在进行临床批次基因疗法的生产。
最近，该公司开发了500升搅拌釜反应器工艺，该工艺有可能显著提高制造能力及可扩展性，分析表明：与较小规模的波动反应器相比，产品的整体工艺性能、生物活性、含量和产物纯度相当。
uniQure首席运营官Scott McMillan博士说：“AAV正成为基因疗法的首选载体，导致对更大患者群体推进新疗法的需求增加。我们相信uniQure专有的制造平台在大规模商业化生产上具有显著优势。”
辉瑞/Spark和uniQure目前被认为是该领域的领跑者。有趣的是，根据权威机构EvaluatePharma的预测，uniQure的AMT-061有望成为2024年销售额Top6的基因疗法，达到7.71亿美元的销售额，是辉瑞和Spark合作开发的fidanacogene elaparvovec项目预测的17倍，没有出现在榜单上。
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