100%编辑效率！Editas 体内基因编辑疗法公布临床前数据，针对眼科疾病

RHO-adRP是一种罕见单基因孤儿病，其特征是进行性和严重的视力丧失导致失明。大约30%的adRP是由RHO基因突变引起的。研究已表明，RHO中超过150种突变会引起adRP，由于突变RHO能产生对感光细胞有害的蛋白质，因此研究人员已经确定最佳策略是消除突变蛋白。目前还没有获批疗法来治疗这种遗传性视网膜孤儿病。

EDIT-103是一种不依赖于突变的基于CRISPR/Cas9的基因编辑疗法，使用双AAV5载体递送来敲除和替换(KO&R)视紫红质基因中的突变以保持感光器功能，可通过视网膜下注射给药。该疗法有望解决150多种可导致RHO adRP病的RHO功能获得型的突变，而此次公布的数据证实了其在治愈RHO-adRP疾病的潜力。

数据显示，在人类视网膜体外移植物上，EDIT-103表现出了高度特异性的编辑效率，转导后没有观察到脱靶编辑；

在mRhohRHO/+小鼠模型中，EDIT-103实现了快速的基因编辑，在第6周时就达到最高水平并到研究结束（第13周）一直保持稳定的编辑水平；

此外，在非人类灵长动物中，EDIT-103显示出近100% 的敲除内源性RHO的能力。在视网膜下注射的治疗区域，其替代RHO基因产生的蛋白质水平达到正常RHO基因产生蛋白质的30%以上；并且与只注射KO(敲除)的对照组眼相比，在注射了EDIT-103药物 (敲除加修复)的眼睛中，在外段显示出恢复了RHO蛋白表达以及正常感光器结构和功能的保留。

值得一提的是，作为一家领先的基因组编辑公司，Editas的布局并不局限于体内编辑疗法的开发，其基于该公司CRISPR编辑平台已在体内基因编辑疗法、体外基因编辑疗法和细胞治疗建立了一系列的研发管线。

▲ 研发管线  图片来源：Editas官网

体内基因编辑疗法主要针对眼科疾病的治疗，进展最快的是用于治疗先天性黑蒙10型（LCA10）的EDIT-101，其他几项尚处于临床前阶段。

EDIT-101是一种CRISPR/Cas9基因编辑药物，它将编码Cas9的基因和两个指导RNA（gRNA）装载进AAV5病毒载体，然后通过视网膜下注射直接注射到患者感光细胞附近，将基因编辑系统递送到感光细胞中。当感光细胞表达基因编辑系统时，gRNA指导的基因编辑可以消除或逆转CEP290基因上致病的IVS26突变，从而改善感光细胞功能，为患者带来临床益处。EDIT-101已获得美国FDA的罕见儿科疾病和孤儿药称号，以及欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药称号。

▲ EDIT-101 图片来源：Editas官网

而体外基因编辑疗法则开发了针对严重镰状细胞病（SCD）和β-地中海贫血（TDT）的EDIT-301疗法。该疗法已在今年7月底完成了SCD的首位患者给药。本次给药是Editas专有的CRISPR基因编辑的新型Cas酶AsCas12a首次在临床试验中用于编辑人体细胞，并且公司预计将在年底前宣布临床试验数据的顶线结果。此外，EDIT-301用于治疗另一适应症输血依赖型β-地中海贫血的临床I/II期试验(EDITHAL)也正在准备中，旨在检验EDIT-301的安全性、耐受性与初步疗效，并预计在今年进行第一位病患给药。

▲ 研发管线  图片来源：Editas官网

此外，Editas在细胞疗法方面也建立了针对肿瘤的3条管线，包括EDIT-202、αβT细胞疗法、诱导多能干细胞（iPSC）衍生的NK疗法，目前均处在临床前阶段。

近年来，基因编辑技术在国际上引起了巨大的轰动，尤其在治疗罕见病方面，更是令人遐思不已。而当下基因编辑技术的应用已扩展到艾滋病以及作为免疫细胞工程化改造工具等领域应用，并取得了一定进展。

9月15日，Excision BioTherapeutics宣布了其在研的体内CRISPR基因疗法EBT-101的1/2期临床试验的首例患者已于2022年7月完成给药。该疗法采用AAV来装载CRISPR-Cas9和两种向导RNA（gRNA），能够同时靶向HIV基因组中的三个不同位点，进行多次切割，从而切除大部分HIV基因组，实现最大限度地减少潜在的病毒逃逸，有望提供一种治愈的治疗手段。初步结果表明EBT-101耐受性良好，且在临床前动物实验中展示出了功能性治愈艾滋病的潜力，这是首次基于CRISPR对感染性疾病进行治疗，也将是基因编辑疗法一个里程碑式的进展。

9月17日，邦耀生物基于Quikin CART®平台开发的“靶向CD19非病毒PD1定点整合CAR-T细胞注射液”（BRL-201）的IND获CDE受理，这也是世界首个非病毒PD1定点整合CAR-T产品。据悉，Quikin CART®平台利用CRISPR基因编辑技术实现基因敲除和CAR元件的定点稳定整合，Quikin CAR-T具有工艺简单、制备时间短、产品均一性高等优点，并且避免了随机整合导致的致瘤风险。

9月27日，Vertex Pharmaceuticals与CRISPR Therapeutics公司联合宣布，将从2022年11月开始向FDA滚动提交其CRISPR细胞治疗候选产品exa-cel（CTX001）的生物制剂许可申请（BLA），并预计将在2023年第一季度末完成提交。如若exa-cel顺利获批，其将成为全球首款获FDA批准上市的CRISPR药物。

9月28日，CRISPR Therapeutics宣布其一种靶向CD70、健康供体衍生的基因编辑的异体CAR-T研究性疗法CTX130获得了FDA授予的再生医学高级疗法（RMAT）认证，针对皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），真菌病和塞扎里综合征（MF/SS），该疗法此前已经获得了FDA的孤儿药认定。

自2012年CRISPR/Cas9 进入大众视野，到现在该技术的应用领域不断扩宽。其不仅可用于表达调控和基因功能的研究、细胞动物模型的构建、癌基因和药物靶点的筛选，在基因治疗中更是具有巨大的发展前景，为单基因遗传病、眼科疾病、艾滋病以及癌症等疾病提供了新的治疗方法。尤其是在不久的将来，我们或将迎来第一款CRISPR药物（CTX001）获批上市，这将是基因编辑领域的里程碑式进展。同时，这也将进一步推动该技术的临床转化和应用。

虽然CRISPR技术还存在脱靶毒性、DNA损伤毒性等方面的考量，但研究人员在不断推进技术革新以及优化递送技术，相信将来这些问题将会被逐击破，为患者带来更加安全、更加高效的疗法。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/editas-medicine-presents-preclinical-data-on-edit-103-for-rhodopsin-associated-autosomal-dominant-retinitis-pigmentosa-at-the-european-society-of-gene-and-cell-therapy-annual-meeting/

来源：医麦客