Nature Genetics|中国医学科学院顾东风联合多家研究机构揭示12个新的脂类易感基因
iNature：由中国医学科学院阜外医院顾东风教授联合美国密西根大学和香港大学等40余家单位的研究人员，日前通过对50余万东亚和欧美人群的基因组数据研究，成功鉴定出12个新的血脂易感基因，鉴别出以往未能识别的31个功能变异，其中大多数可增加冠心病的发病风险。
血脂是血浆中的中性脂肪(甘油三酯)和类脂(磷脂、糖脂、固醇、类固醇)的总称，广泛存在于人体中。它们是生命细胞的基础代谢必需物质。一般说来，血脂中的主要成分是甘油三酯和胆固醇，其中甘油三酯参与人体内能量代谢，而胆固醇则主要用于合成细胞浆膜、类固醇激素和胆汁酸。
磷脂双分子层结构
血脂水平是动脉粥样硬化性心血管疾病的危险因素。 全基因组关联研究（GWAS）方法，已经揭示了影响人群的脂质水平的175个遗传基因座【1-7】。这些发现提供了有关脂蛋白生物学的信息，并阐明了脂肪水平在心血管疾病中的作用【8-11】.这里，Kathiresan等人基于以前的努力：（i）在超过30万人中进行血浆脂质的外显子关联筛选; （ii）通过实验评估发现其相关的等位基因; 和（iii）测试映射的脂质变体与冠状动脉疾病（CAD），年龄相关性黄斑变性（AMD），脂肪肝和T2D的相互关系。
脂类异常可能会引起相应疾病
作者测试了来自HumanExome BeadChip（外显子阵列）的基因型与大于30万参与者的血清脂类水平与不同血统之间的关系（欧洲样本量为237,050人，非裔16,935人，南亚37,613人，西班牙裔或其他类型的5,082人）。在质量控制后共分析了242,289个变体，其中约三分之一是非同义的，等位基因频率（MAF）<0.1％。
A1CF p.Gly398Ser突变体导致APOB100分泌增加
通过生物信息学的分析，确定了与总胆固醇（TC），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）， 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和/或甘油三酯（TG）相关的基因。 在两个位点（JAK2和A1CF），小鼠的实验分析显示脂质变化与人类数据是一致的。 同时还发现：（i）β-地中海贫血特征携带者显示较低的TC，并且被冠状动脉疾病（CAD）保护; （ii）不包括CETP基因座，血浆HDL-C与年龄相关性黄斑变性风险之间无明显关系;（iii）只有一些降低LDL-C的机制似乎增加了2型糖尿病（T2D）的风险。
Knock in A1CF p.Gly398Ser突变体
通过将大规模人类遗传分析与实验证据相结合，作者展示了250个位点上的444个独立编码和非编码突变体与血脂的关联，以及使用小鼠模型和基因组编辑来确定致病基因和蛋白质变化。作者进一步提供证据表明LPL活化可以预期降低TG，降低CAD和T2D的风险，而不增加肝脏脂肪，因此可能有利于患有代谢危险因素的患者。
降低甘油三酯的关联分析
血脂异常是心血管病、肝脏疾病和糖尿病等重要慢病的主要危险因素，识别遗传基因突变是揭示和了解发病机理的金钥匙。此次研究成果有助于新的血脂调节遗传机制的解析，促进对血脂代谢异常和心血管疾病高危人群的识别和预测，以及揭示新的降脂药物靶点，具有重要临床和预防转化应用价值。
原文链接
https://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.3977.html
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参考文献
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