Cell | 重大突破，对于抗肿瘤，表观遗传超级大牛施扬揭示表观遗传起了重要作用
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染色质调节因子在调控基因表达方面发挥着广泛的作用，并且出现错误时可能导致癌症。2018年6月21日，哈佛医学院施扬研究组与Sharpe研究组合作在Cell杂志上发表题为“LSD1 Ablation Stimulates Anti-tumor Immunity and Enables Checkpoint Blockade”的研究论文，该论文证明癌细胞中组蛋白去甲基酶LSD1的缺失增加重复元件表达，包括内源性逆转录病毒元件（ERV），并减少RNA诱导沉默复合物（RISC）组分的表达。重要的是，这导致双链RNA（dsRNA）应激和1型干扰素的激活，其刺激抗肿瘤T细胞免疫并抑制肿瘤生长。此外，LSD1缺失增强了肿瘤免疫原性和T细胞在低免疫原性肿瘤中的浸润，并引起检查点阻断 - 难治性小鼠黑素瘤对抗-PD-1疗法的显著反应。一致的是，TCGA数据分析显示LSD1表达与各种人类癌症中CD8 + T细胞浸润之间呈负相关。研究表明LSD1是一种有效的抗肿瘤免疫抑制剂，并提示LSD1抑制作用与PD-（L）1阻断联合作为一种新的癌症治疗策略。
染色质修饰在调控基因表达方面起着广泛和普遍的作用，当它们出现错误时，可能导致各种疾病。与此观点一致，最近的癌症基因组测序工作已经确定了染色质调节因子的突变，在造血系统癌症的情况下，染色质调节因子是最常发生突变的基因之一。此外，表观基因组路线图揭示了癌症中染色质状态的失调。已经在癌细胞增殖水平和对人体免疫系统的影响方面研究了染色质调节剂在癌症中的作用。然而，染色质调控对癌细胞固有功能与T细胞功能以及肿瘤对免疫系统的整体反应的相对影响是不足的。
最近使用PD-（L）1定向免疫治疗的人体临床试验报告了有希望的结果，FDA批准PD-（L）1途径抑制剂用于多种肿瘤类型的治疗。然而，由于肿瘤微环境中的多种免疫抑制机制，包括功能失调的T细胞和缺乏T细胞浸润或识别，大多数癌症患者不响应抗PD-（L）1疗法。最近的研究发现单独或与HDAC抑制剂一起抑制DNA甲基化会导致肿瘤干扰素（IFN）途径激活和增加对癌症免疫疗法的反应。阻断T细胞中的从头DNA甲基化增强了抗PD-L1介导的T细胞复苏和肿瘤控制。然而，全方位的染色质调控因子如何调节肿瘤对癌症免疫疗法的反应仍然知之甚少。
在这项研究中，哈佛医学院施扬研究组与Sharpe研究组提供了组蛋白H3K4去甲基化酶LSD1（KDM1A）在抑制肿瘤细胞内源性双链RNA（dsRNA）水平和IFN反应中起关键作用，并证明dsRNA应激由LSD1抑制产生的结果导致有效的抗肿瘤T细胞免疫。此外，LSD1消耗使难治性B16肿瘤对抗PD-1疗法显著响应。研究结果对于利用染色质和表观遗传调节剂进行癌症免疫治疗具有重要意义。
原文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30715-3
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