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随着新出现的 SARS-CoV-2 变体继续推动全球大流行，对提供更有效和广谱保护的疫苗的需求不断。2022年3月31日，北京大学魏文胜团队在Cell 在线发表题为“Circular RNA Vaccines against SARS-CoV-2 and Emerging Variants”的研究论文，该研究报告了一种环状 RNA (circRNA) 疫苗，该疫苗通过表达刺突蛋白的三聚体 RBD 来引发有效的中和抗体和 T 细胞反应，从而为小鼠和恒河猴提供针对 SARS-CoV-2 的强大保护。值得注意的是，与 1mΨ 修饰的 mRNA 疫苗相比，circRNA 疫苗能够产生更高和更持久的抗原，并引发更高比例的中和抗体和明显的 Th1 偏态免疫反应。重要的是，该研究发现 circRNARBD-Omicron 疫苗诱导了针对 Omicron 而不是 Delta 变体的有效中和抗体。相比之下，circRNARBD-Delta 疫苗对 Delta 和 Omicron 均具有保护作用，或在两剂天然或 Delta 特异性疫苗接种后起到增强剂的作用，使其成为对抗当前关注的 SARS-CoV-2 变体 (VOC) 的有利选择。
2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 是由严重急性呼吸综合征冠状病毒 (SARS-CoV-2) 引起的严重的全球公共卫生紧急事件。迄今为止，COVID-19 已导致超过 4.7 亿例确诊病例和超过 600 万例确诊死亡（世界卫生组织）。随着疫情的发展，出现了具有免疫逃逸能力的变种，其中最严重的是Omicron。到 2022 年 1 月，Omicron 约占 COVID-19 病例 (GISAID) 的 85%。Omicron 在刺突蛋白上携带超过 30 个突变，其中 15 个位于受体结合域 (RBD)，导致先前中和抗体的有效性显著降低。尽管最近有报道称，在预先接种两剂疫苗后，使用原始 SARS-CoV-2 疫苗进行额外加强可以部分提高中和能力，但 Omicron 假病毒的中和能力比野生型低 4~13 倍。这对当前疫苗的功效提出了严峻挑战，突显出迫切需要开发针对这种快速传播变体的有效疫苗。SARS-CoV-2 属于冠状病毒科的 Betacoronavirus 属。SARS-CoV-2 是一种单链、正义、包膜病毒，其内衣壳由核衣壳 (N) 蛋白包裹的 30 kb RNA 基因组形成，内衣壳由膜 (M) ， 包膜 (E) 和刺突 (S) 蛋白包裹。SARS-CoV-2 的 S 蛋白由 S1 和 S2 亚基组成，是病毒粒子的主要表面蛋白。S 蛋白通过 S1 亚基 C 端的受体结合域 (RBD) 与其受体血管紧张素转化酶 2 (ACE2) 结合，从而介导病毒进入宿主细胞。这种结合随后诱导了 SARS-CoV-2 包膜与由 S2 亚基介导的宿主细胞膜之间的融合，从而导致病毒基因组释放到细胞质中。SARS-CoV-2 的 S 蛋白、S1 亚基或 RBD 抗原可以诱导 B 细胞和 T 细胞反应，产生针对 SARS-CoV-2 的高效中和抗体。接种疫苗是结束 COVID-19 大流行的最有希望的方法。传统的疫苗平台，如灭活、病毒样颗粒和基于病毒载体的疫苗已被用于开发 SARS-CoV-2 疫苗。重要的是，针对 SARS-CoV-2 的 mRNA 疫苗已经以极快的速度开发并迅速获准使用，尽管该策略仍处于临床试验阶段，之前从未商业化应用。 mRNA疫苗含有由5'帽、非翻译区（UTR）、抗原编码区和3'多聚腺苷酸尾组成的线性单链RNA，并通过脂质纳米颗粒（LNP）封装递送到体内。临床规模的 mRNA 疫苗可以在病毒抗原序列释放后迅速制造。然而，由于其对核酸外切酶消化的敏感性，目前的 mRNA 疫苗仍然存在一定的局限性，包括在 LNP 封装后进行体内给药后的固有不稳定性。因此，mRNA疫苗的生产在整个生产过程中都需要极其无菌和严格无RNase的环境，其储存和配送往往需要低温冷链，限制了其在资源匮乏的国家或地区的可用性。此外，由于体外转录 (IVT) 产生的 mRNA 在细胞中的半衰期相当短，因此需要额外的核苷酸修饰（例如 1-甲基假尿苷）来提高其稳定性，同时降低不需要的免疫原性风险。与 mRNA 的线性构象不同，环状 RNA (circRNA) 是共价闭合的环状 RNA 分子，由真核细胞中通过称为反向剪接的非经典 RNA 剪接事件在真核细胞中产生的一大类非编码 RNA。与线性 mRNA 相比，circRNA 由于其共价闭合环结构而高度稳定，可保护其免受外切核酸酶介导的降解。据报道，circRNA 比其线性 mRNA 对应物更稳定，circRNA 在哺乳动物细胞中的中位半衰期至少比其线性 mRNA 异构体长 2.5 倍。迄今为止，只有少数内源性 circRNA 被证明可以作为蛋白质翻译模板，它可以被设计成通过内部核糖体进入位点 (IRES) 或在开放阅读框 (ORF) 上游掺入 m6A 修饰来实现蛋白质翻译。因此，研究人员设想可以利用 circRNA 作为产生免疫原的平台。该研究报告了一种环状 RNA (circRNA) 疫苗，该疫苗通过表达刺突蛋白的三聚体 RBD 来引发有效的中和抗体和 T 细胞反应，从而为小鼠和恒河猴提供针对 SARS-CoV-2 的强大保护。值得注意的是，与 1mΨ 修饰的 mRNA 疫苗相比，circRNA 疫苗能够产生更高和更持久的抗原，并引发更高比例的中和抗体和明显的 Th1 偏态免疫反应。重要的是，该研究发现 circRNARBD-Omicron 疫苗诱导了针对 Omicron 而不是 Delta 变体的有效中和抗体。相比之下，circRNARBD-Delta 疫苗对 Delta 和 Omicron 均具有保护作用，或在两剂天然或 Delta 特异性疫苗接种后起到增强剂的作用，使其成为对抗当前关注的 SARS-CoV-2 变体 (VOC) 的有利选择。https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00394-4
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