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后大流行时期的生活82——非甾体抗炎药与新冠感染（上）【安全性的讨论】

淡斋达原 淡斋达原 2023-12-24
不管是首次还是再次感染新冠病毒，发热都是非常典型的症状之一。所以很多人在出现发热症状时，会选择服用布洛芬这类的非甾体抗炎药来应对发热（当然也可以选择中药或者中成药）。可能读者都还记得2022年12月感染高峰时，全民都在寻找布洛芬的场景，由于缺药居委会甚至会将成板的布洛芬分成单粒发放给居民。尽管我一直也没想通为何一定要选择布洛芬，因为具有相同退热原理的非甾体抗炎药还有阿司匹林、对乙酰氨基酚、罗非昔布、塞来昔布等，但还是感谢布洛芬在那个特殊时点帮助很多人缓解了新冠感染带来的发热症状。

然而在各种社交平台上一直流传着布洛芬这类非甾体抗炎药会加剧恶化新冠感染病情的说法，甚至有服用后死亡的传闻。考虑到确实也有读者比较关注这个问题，所以我们就来分享一下相关内容。根据篇幅大概会分为两期进行说明。

一、非甾体抗炎药（NSAIDs）

非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）是一类不含有甾体结构的抗炎药。NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等。NSAIDs的药理作用机制主要是通过抑制环氧化酶，减少炎性介质前列腺素的生成，产生抗炎、镇痛、解热和抗凝血的作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。现在也被广泛应用于对抗新冠病毒所引起的发热症状上。

二、忧虑的源头

关于在布洛芬会加剧新冠病毒感染症状的的源头应该是在2020年3月时，柳叶刀上一份研究提出了布洛芬会增加ACE2受体的表达，从而可能加剧新冠感染的假说。

“ACE2 can also be increased by thiazolidinediones and ibuprofen.”

噻唑烷二酮和布洛芬也可以增加ACE2。

doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30116-8
而当时的法国正在经历第一波疫情的洗礼，有因新冠感染死亡的病例曾经服用过布洛芬，所以时任法国卫生部部长的奥利维耶·韦兰(Olivier Veran)就在自己的个人推特上提示要谨慎用药。

WHO的新闻发言人在克里斯蒂安·林德梅尔(Christian Lindemeyer)在接受采访时表示在没有明确证据前需要谨慎用药。尽管之后WHO官方迅速表态称“不反对使用布洛芬”，但这种争议性的话题很快就被媒体捕捉到并引起了巨大的影响，然后被国内各种自媒体转发、引用和加工。其后续影响不仅在2022年12月有所体现，最近随着第二波感染的升温，我们依然可以感受到它的涟漪。

三、非甾体抗炎药与ACE2受体

2020年3月有关于布洛芬会增加ACE2受体的表达进而导致加剧新冠病毒感染的假说发布后，其实在当时就引起了很多医疗相关研究人员的反对，认为这在缺乏足够证据的情况下提出这种说法会误导民众，错过一种能有效缓解症状的药物。所以有研究人员专门设计了相关实验，来验证或推翻这一假说。
（一）体外实验
1.ACE2的mRNA 和蛋白表达不受NSAIDs的调节
研究人员将Caco-2细胞与不断增加的NSAIDs药物浓度分别进行了24小时和48小时的实验，发现布洛芬不会改变ACE2 mRNA和蛋白质的表达。同时进行测试的还有氟比洛芬、对乙酰氨基酚和依托昔布片，其中对乙酰氨基酚和依托瑞昔显著降低了ACE2 mRNA的表达，但对ACE2蛋白的表达没有影响。氟比洛芬没有改变ACE2 mRNA的表达，但略微增加了ACE2蛋白的表达。由于这些作用很小，可能与生物学无关，这些数据表明，所研究的NSAIDs不能通过调节ACE2的表达来影响新冠病毒进入Caco-2细胞的效率。

2.ACE2的活性不受NSAIDs的调节
研究人员尝试了NSAIDs是否影响Caco-2细胞中可溶性和膜结合的ACE2的活性。使用ACE2抑制剂MLN-4760作为阳性对照，并分别以4和26.8nM的IC50值抑制可溶性和膜结合的ACE2。然而，布洛芬、氟比洛芬、依托瑞昔和对乙酰氨基酚对可溶性和膜结合的ACE2的活性没有影响。

3.布洛芬不影响小鼠肺、心脏和主动脉中的ACE2的mRNA和蛋白表达
研究人员给小鼠使用不同剂量的布洛芬（0、50、100和200 mg/kg），进行了时间为7天的实验。从结果上来说，在使用布洛芬治疗后，小鼠的肺、心脏和主动脉组织中的相对ACE2m水平没有差异。与未使用布洛芬的小鼠相比，使用了布洛芬的小鼠组织中的相对ACE2蛋白水平也没有差异。这些数据表明布洛芬不会影响小鼠体内ACE2蛋白和mRNA的表达。在后续的研究中也未发现布洛芬会影响小鼠血浆中ACE2的活性表达。

（二）对比分析
在研究进行体外实验的同时，还有可查阅到的20余份关于NSAIDs对新冠感染方面的研究（参与研究的样本人数从103人到274万人不等），均表明服用非甾体抗炎药的新冠确诊患者的重症风险没有增加，全因死亡率也没有增加。部分研究还得出了特定人群（170万类风湿性关节炎或骨关节炎患者），在NSAIDs后可以在一定程度上降低新冠感染带来的死亡风险的结论。
相应的，一份2020年6月发布的针对韩国新冠感染者（样本人数293）的研究报告称，使用布洛芬可能会增加重症风险；另一份2020年7月伊朗的研究（样本人数158）也得出了使用布洛芬可能会增加重症风险的结论。但这两者报告中均存在NSAIDs使用者年龄较大、基础疾病较多、其他药物使用较多和吸引等因素，且样本人数相对较少的问题，我个人对这两份研究结果的代表性持谨慎不乐观的态度，有兴趣的读者也可以自行查阅这两份研究。
《Clinical Characteristics and Disease Progression in Early-Stage COVID-19 Patients in South Korea》
doi.org/10.3390/jcm9061959
《The Association of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs with COVID-19 Severity and Mortality》
doi.org/10.5812/archcid.106847


至少从现有的研究来看，使用以布洛芬为代表的NSAIDs在感染新冠病毒后，应该并不会加剧相关症状和提高死亡风险。虽然NSAIDs本身也有比较小的概率引发不良反应，但这应该与新冠感染无关。在感染新冠后，NSAIDs本身仍旧是非常有效的，用于退热止痛的可选药物。
受限于篇幅，关于各种NSAIDs的具体选择和其在感染后的应用逻辑，我们将在下期分享中继续。
以上就是本期分享的全部内容，有什么问题欢迎给我留言。

（文中所有图片均来自网络公开渠道）
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