关于食物过敏早期预防几个问题的答复
食物过敏定义为暴露于某种食物后可重复发生的，由特异性免疫反应引起的组织结构和功能的紊乱。据不完全统计，食物过敏在全世界儿童中的发病率为0.02%~8.00%，严重的食物过敏会对儿童的正常生长发育以及后续其他过敏性疾病的发生产生影响。儿科医生十分关注如何预防婴儿期食物过敏，为此，4位来自免疫、儿童保健、消化专业的儿科专家对2019年“儿童过敏性疾病诊断和治疗专家共识”（简称“过敏共识”）中食物过敏早期预防的几个热点问题进行了讨论和释疑，并对过敏性疾病未来预防的趋势进行了展望。
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一、从免疫学的角度看，生命早期食物过敏是否可以预防
免疫系统是由各种免疫细胞和免疫分子组成的网络调节系统，当异物（过敏原、病原体或其他异物抗原）进入宿主，在激活免疫系统以清除异物的同时，也产生炎症（即免疫损伤），以至于损坏宿主自身组织器官。如果不发生免疫损伤或仅轻微受损，称为免疫适宜。免疫适宜是免疫清除功能和免疫耐受能力平衡的结果。
过敏原是一种对正常人群无害的物质，而对过敏体质的人可致敏和发生过敏反应（异常的免疫反应，分为IgE介导和非IgE介导）。生命早期的过敏原主要是食物，特别是牛奶蛋白。
过敏反应的免疫学机制是Th1/Th2细胞功能失衡，Th2细胞功能亢进。胎儿时期为了避免发生母婴免疫排斥，通常存在生理性Th2细胞功能亢进和Th1细胞功能受抑。出生后的新生儿仍处在Th2细胞功能亢进状态时易于发生过敏反应，因此，牛奶蛋白往往是最常见的过敏原。随着年龄增长，婴幼儿Th1细胞功能逐渐与Th2细胞功能达到平衡，60%的儿童在1岁，70%在2岁，85%在3岁时不再发生牛奶蛋白过敏，称为脱过敏或过敏原的免疫耐受。事实上，除了可自然发生牛奶蛋白脱过敏外，也有许多方法可预防过敏的发生或者尽早进入免疫耐受阶段。如预防牛奶蛋白过敏可分为Ⅰ级预防（阻止致敏）、Ⅱ级预防（阻止触发过敏反应）、Ⅲ级预防（减轻和消除过敏症状）。传统的食物过敏预防措施是避免接触过敏原，包括母亲妊娠期和哺乳期限制含过敏原的饮食，婴儿回避过敏性食物等，这些属于Ⅰ级和Ⅱ级预防。但实践证明这种被动性预防措施的效果并不满意，积极的诱导耐受（脱过敏）较被动的过敏原回避更为有效并对婴儿有利，即早期小剂量过敏原暴露。水解蛋白配方中的牛奶蛋白被水解为肽段，如部分水解蛋白配方（partial hydrolyzed formula， pHF）总体过敏原性降低，但保留一定过敏原特性，有利于诱导口服耐受。近年来，也有研究表明可通过识别牛奶蛋白的不同肽段区分其致敏性和免疫耐受性。
婴儿时期肠道益生菌主要是双歧杆菌和乳酸杆菌，可通过激活宿主固有免疫细胞产生白细胞介素（interleukin， IL）-10和转化生长因子（transforming growth factor， TGF）-β， 促进调节T细胞（regulatory cell， Treg）分化，抑制Th2细胞功能。低聚糖为不被宿主肠道水解的益生元，但可被益生菌作为能量使用，促进益生菌增殖和定植。母乳含有的短和（或）长链低聚糖比例最适宜双歧杆菌和乳酸杆菌的生长。因此，牛奶蛋白过敏的免疫学机制是Th2细胞功能亢进所致，虽然多数为自限性，但也会严重影响婴儿的营养供给和正常发育，应予以积极预防和处理。预防牛奶蛋白过敏的趋势是以积极诱导免疫耐受的方法代替传统的被动避免过敏原暴露。诱导免疫耐受的方法包括早期过敏原小剂量暴露、补充益生元、益生菌或共生元，补充免疫耐受性肽，以达到免疫适宜。
二、“过敏共识”预防部分建议过敏高风险人群母乳喂养至少4~6月龄，无法母乳喂养的有条件者采用pHF喂养，在临床工作中究竟该如何解读
这两条建议与中华儿科杂志2013年5月发表的“中国婴幼儿牛奶蛋白过敏诊治循证建议”的推荐意见是一致的，前者循证级别为Ⅱ（B），后者为Ⅰ（A）。近年来陆续有研究对母乳喂养与pHF预防过敏性疾病的有效性提出疑问。
毋庸置疑，母乳是婴儿最理想的天然食物，母乳喂养对母亲及婴儿均有很多健康益处，但对预防过敏性疾病的有效性尚不肯定。因此，临床医生在考虑过敏性疾病预防时需要明确目标人群和经济文化背景，应在综合评估过敏带来的不利影响与纯母乳喂养对母亲及儿童的全面健康益处的情况下给出喂养建议。对于健康婴儿，纯母乳喂养将给母亲及婴儿带来近期及远期的健康益处，尤其是在中低收入国家，故仍应遵循世界卫生组织“纯母乳喂养至6月龄的建议”；其后逐渐引入低敏谷物、水果，在能耐受数种固体食物后即可尝试引入易致敏食物。对于过敏高危儿，亦应提倡母乳喂养，母亲通常不需要回避易致敏食物；尽管有证据显示早期引入固体食物（4~6月龄）可以减少过敏风险，但仍需经医生或者营养师的评估后给出个体化的喂养建议。
pHF问世于20世纪80年代末，其原理是通过对牛奶蛋白进行适度的加热或酶解，使之成为小肽段，从而降低了牛奶蛋白的抗原性，但由于pHF仍保留部分抗原活性，仍可引起40%~60%的牛奶蛋白过敏患儿发病，故不推荐用于已确诊牛奶蛋白过敏的患儿。2015年之前，以德国婴儿营养干预项目（Germany Infant Nutrition Intevention Program，GINI）为代表的众多研究均发现pHF可以降低无法母乳喂养的过敏高危儿患病的风险且具有成本效益。此后，对pHF预防婴儿牛奶蛋白过敏的效果逐渐出现了争议。2016年，BMJ上发表的一项系统综述中指出，由于前期pHF预防牛奶蛋白过敏的研究存在较多偏倚，因此推断尚没有很好的证据来支持指南中推荐采用pHF预防过敏性疾病的建议。意大利及澳大利亚过敏与免疫学会先后修订了过敏性疾病预防指南，指出基于现有证据和成本效益考量，不再推荐pHF用于预防过敏性疾病。2018年Cochrane也更新了pHF预防过敏性疾病的结论，截至2017年11月的研究，与普通配方喂养相比，没有确实证据支持短期或延长（超过6月龄）使用pHF预防过敏性疾病有效；但在其结果部分仍然提到，有限证据显示人工喂养儿中，采用pHF可以降低婴儿过敏性疾病发生，这种矛盾的结论来源于证据质量的差异，还需要进行高质量深入研究进一步验证。亦有专家指出这些系统综述没有区分pHF的蛋白来源是完全乳清蛋白或是酪蛋白、没有限定早产儿或足月儿等，故其结论可能掩盖了pHF的作用， 这也是为什么2019年“过敏共识”及部分国际相关学术组织尚未修改过敏预防建议的原因，即现有证据尚不足以改变目前的预防策略。但需强调对无法母乳喂养的高风险婴儿应采用具有临床证据证实有预防作用的pHF进行喂养。此外，近年来食物来源的免疫调节肽在预防和治疗食物过敏中展现较好的应用前景，甚至已有研究发现采用含有致耐受肽的pHF诱导了口服耐受的产生。因此，特定pHF在预防牛奶蛋白过敏中的作用还需要更多的长期队列研究来证实。尽管如此，对于无法母乳喂养的非高危健康儿童，由于缺少长期使用pHF对婴儿后期免疫、代谢方面带来影响的证据，故将其作为初始配方还需要长期高质量的队列研究证实。
总之，医学的发展变化需要临床医生及时追踪新证据以更新知识；同时医生也应通过宣教更新家长的喂养知识，从而促进儿童的健康成长。
三、如何理解2019版“过敏共识”中提到部分营养素的补充，比如益生菌、益生元等在预防过敏中也有益处
关于益生菌和益生元在预防过敏性疾病中的应用，首先应该了解肠道菌群， 它是肠道屏障功能之一的生物屏障。正常的肠道菌群具有抗感染、促进营养物质消化和吸收、释放能量、调节宿主免疫反应和维持肠道黏膜上皮屏障和化学屏障功能的作用。
尽管目前对肠道菌群和免疫系统发生双向作用的机制尚未完全阐明，但越来越多的证据显示肠道菌群是刺激人类出生后免疫系统发育成熟、诱导和维持免疫反应稳态的基本因素。其作用可以归纳为：（1）促进出生后肠道黏膜免疫系统和全身免疫系统的发育成熟；（2）刺激肠道分泌分泌型免疫球蛋白A；（3）通过菌群代谢产物参与口服免疫耐受的形成；（4）均衡细胞因子合成和释放而调节肠道免疫反应，通过抑制肠道黏膜过度生成炎症因子而降低全身性免疫应答反应。
健康的肠道菌群可以促进形成适宜的免疫调节网络。菌群组成异常可能导致免疫应答抑制或过度活跃。近年来，过敏性疾病发生率的增加提示了免疫系统容易受到内外环境变化的影响。多种因素如暴露减少、空气污染、抗菌药物的使用、饮食的改变等引起的肠道菌群失衡可能是导致过敏性疾病的主要潜在因素之一。
一项来自加拿大的研究显示：哮喘高风险婴儿在出生后的前100 d内出现一过性肠道菌群紊乱，发现4个菌属（Lachnospira， Veillonella， Faecalibacterium， Rothia）丰度显著降低，同时伴随着粪便乙酸水平降低和肠肝代谢紊乱。将这4种菌属移植给哮喘风险鼠，可显著改善子代鼠的呼吸道高敏感性，提示菌群的差异与哮喘的发生可能存在因果关系。既然肠道菌群的变化与过敏性疾病发生可能相关，那么是否有依据证实应用益生菌、益生元或共生元可以改善肠道菌群紊乱，从而达到预防过敏的作用。其实，益生菌是能给宿主带来健康益处的具有活性的微生物。关于添加益生菌预防过敏性疾病的研究，结论并不完全一致。其中一项研究发现，口服短双歧杆菌可上调TGF-β1信号，并可能有助于减轻早产儿的炎症和过敏反应。世界过敏组织关于益生菌应用于过敏性疾病预防的共识建议中也推荐在过敏高风险（父母一方或双方有过敏史或者兄姐有过敏史）的婴儿中使用益生菌可能带来预防湿疹方面的益处。尽管证据级别较低，并且需要进行针对性的研究来支持特定菌株产生的益处。耶鲁-哈佛研讨会上关于益生菌应用共识意见推荐“乳双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌应用于牛奶蛋白过敏引起的湿疹的预防”。
益生元是能够被宿主微生物选择性利用从而带来健康益处的物质。一项关于母乳低聚糖的研究显示，其可直接与免疫细胞表面的糖基受体结合，通过调节Treg细胞和Th2细胞调节免疫反应。基于现有研究，虽然证据级别不高，但世界过敏组织仍建议在非完全母乳喂养的过敏高风险及低风险婴儿中应用益生元，可能对预防过敏有益。共生元即指益生菌和益生元组成的复合制剂。共生元与肠道黏膜免疫系统相互作用的机制已有较多研究。分歧杆菌和致病菌竞争性与肠道黏膜的树突细胞接触定植，分歧杆菌的分子表位与树突细胞的Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）2、TLR9和CD103分子结合，释放抗炎因子， 诱导初始Th细胞向Th1和Treg细胞分化，促进免疫耐受。
综上所述，基于目前研究结果，给过敏高风险婴儿补充益生菌、益生元或共生元对预防湿疹的发生，诱导口服免疫耐受有一定作用，但特异的菌株和代谢产物对免疫的影响尚需要进一步探讨。