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12月内分泌代谢领域高分文献集锦（5篇）
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Lancet：降压与新发T2DM风险降低有关
高血压是糖尿病的常见伴随疾病，可显著增加2型糖尿病（T2DM）患者中心血管疾病、肾血管疾病及视网膜病变的风险。因此，降压治疗是缓解糖尿病血管并发症的重要手段。不过，目前仍不清楚血压升高是否是糖尿病的独立危险因素。本月Lancet发布了一项meta分析，旨在探讨降压治疗对新发T2DM风险的影响。
研究纳入了22项关于特定降压药与安慰剂或其他降压药比较的一级和二级预防试验，共145 939名患者，评估了血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂（CCB）和噻嗪类利尿剂对新发T2DM风险的影响。
分析显示，经过平均4.5年随访后，9883名对象被诊断为新发T2DM。收缩压每降低5 mmHg，新发T2DM风险降低11%（HR=0.89，95% CI 0.84-0.95），并且不同BMI亚组间无显著异质性（图1）。对五类降压药的分析表明，与安慰剂相比，ACEI（RR=0.84,95% CI 76-0.93）和ARB（RR=0.84，95% CI 76-0.92）类药物可降低新发T2DM风险，而β受体阻断剂（RR=1.48,95% CI 1.27-1.72）和噻嗪类利尿剂（RR=1.20，95% CI 1,07-1.35）可能增加T2DM风险（图2）。孟德尔随机化分析表明收缩压每降低5 mmHg，新发T2DM风险降低12%（RR=0.88，95%CI 0.84-0.92），并且五种降压药物对于新发T2DM风险的影响与上述结论一致。
图2.五种主要降压药物对新发T2DM风险的影响
该研究联合meta分析和孟德尔随机化分析表明，降压治疗可降低新发T2DM的风险。因此，对于高血压患者，良好的血压管理有助于预防和延缓T2DM的发生。未来应考虑根据高血压患者发生糖尿病的风险，个体化选择降压药物。
全文资源：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01920-6/fulltext.
2
Lancet：成人超重和肥胖症的药物治疗现状超重和肥胖是日趋严重的公共卫生问题，治疗方式主要包括生活方式干预、药物治疗和手术治疗。由于生活方式干预的依从性较差，且减肥手术治疗的接受度较低，越来越多的肥胖患者选择通过药物治疗达到减重目标。 至今已有多项关于减重药物的临床试验结果相继发布，但仍缺乏对于这些药物有效性和安全性的综合评估。本月Lancet发布了一项meta分析，旨在综合新近证据探讨几种常见减重药物的利弊。 研究纳入了143项2021年3月前发表的、关于超重和肥胖成人减重药物的RCT研究，共49 810名参与者。分析表明，除左卡尼汀（也称左旋肉碱）以外，其他减肥药物联合生活方式干预的减重效果均优于单独进行生活方式干预。高至中等强度的证据显示，芬特明-托吡酯是最有效的减重药物（体重下降超过5%的OR=8.02，95% CI 5.24-12.27；减重百分比的平均差异为-7.97），效果其次的为GLP-1受体激动剂（OR=6.33，95% CI 5.00-8.00）。纳曲酮-安非他酮（OR=2.69，95% CI 2.11-3.43）、芬特明-托吡酯（OR=2.40，95% CI 1.69-3.42）、GLP-1受体激动剂（OR=2.17，95% CI 1.71-2.77）和奥利司他（OR=1.72，95% CI 1.44-2.05）与导致停药的不良事件风险增加有关。在事后分析中，同等程度的药物不良事件风险下，经司美格鲁肽（GLP-1受体激动剂）治疗后体重下降超过5%的可能性（OR=9.82，95% CI 7.09-13.61）和减重百分比（平均差异为-11.41）均高于其他药物（图1）。
该研究表明，对于超重和肥胖的成人患者，芬特明-托吡酯和GLP-1受体激动的减重效果较好。综合药物的治疗效果及不良反应风险，推荐联合生活方式干预和司美格鲁肽治疗进行体重管理。基于中至高等强度的证据分析，该研究将为肥胖药物的临床决策提供重要证据。 全文资源：
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01640-8/fulltext.
3
JAMA 子刊：阿帕替尼治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌甲状腺癌是近年来发病率上升最快的实体肿瘤之一，尽管大部分甲状腺癌患者经规范治疗后预后良好，但目前对于侵袭性较强的放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）仍缺乏有效的治疗手段。
阿帕替尼是一种血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）抑制剂，前期小规模研究已初步证实该药物对RAIR-DTC具有一定疗效。本月JAMA Oncology发布了一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究（REALITY），旨在进一步验证阿帕替尼治疗局部进展/转移性RAIR-DTC的有效性和安全性。 研究纳入了我国21个临床中心的92名局部进展/转移性RAIR-DTC患者，随机接受阿帕替尼（500 mg/d）或安慰剂治疗，安慰剂组患者出现疾病进展后将交叉接受阿帕替尼治疗。研究的主要结局为无病生存期（PFS），次要结局为总生存期（OS）、客观反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。 最终阿帕替尼组和安慰剂组各纳入了46名患者，平均随访时间为18个月。阿帕替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为22.2个月和4.5个月（HR=0.26，95% CI 0.14-0.47）（图1A）。阿帕替尼组的ORR和DCR分别为54.3%和95.7%，安慰剂组的ORR和DCR分别为2.2%和58.7%。阿帕替尼组的中位OS为未达到，安慰剂组为29.9个月（HR=0.42，95% CI 0.18-0.97）（图1B）。在安全性方面，3级及以上的治疗相关不良反应包括高血压、手足综合征、蛋白尿和腹泻，安慰剂组无不良事件发生。
图1.阿帕替尼和安慰剂组的无进展生存期（A）和总生存期（B）的K-M曲线
该研究进一步表明，阿帕替尼可延缓进展/转移性RAIR-DTC患者的疾病进展、延长患者生存率，并且具有良好的安全性。与其他VEGFR靶向药物相比（索拉菲尼和仑伐替尼），阿帕替尼首次显现出对患者总体生存率的显著改善，对于RAIR-DTC的治疗具有重要意义。未来将进一步优化阿帕替尼的用药方案，减少药物不良反应，为RAIR-DTC患者提供更完善的治疗策略。
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2786815.
4
Lancet内分泌子刊：GLP-1受体激动剂治疗T2DM患者的临床结局GLP-1受体激动剂是一种新型降糖药物，可根据其结构分为人源GLP-1受体激动剂和exendin-4类似物。多项临床研究显示GLP-1受体激动剂可显著改善2型糖尿病（T2DM）患者的心血管结局，但尚不清楚两类GLP-1受体激动剂对于患者发生心力衰竭和肾功能不全风险的影响。
本月The Lancet Diabetes & Endocrinology发布了一项meta分析1，旨在结合新近发布的AMPLITUDE-O研究数据2，探讨临床试验中GLP-1受体激动剂类药物对于T2DM患者的心血管获益和风险。 最终分析纳入了8项临床试验，共60 080名患者。研究通过随机效应模型评估了主要心血管不良事件（MACE）及其组分事件的风险比（HR）、发生全因死亡、因心衰住院，肾脏复合结局和肾功能恶化的风险。GLP-1受体激动剂可使MACE风险降低14%（HR=0.86；95% CI 0.80-0.93），在不同亚组间无显著差异（图1）。GLP-1受体激动剂可使全因死亡率降低12%（HR=0.88，95% CI 0.82-0.94），因心衰入院风险降低11%（HR=0.89，95%CI 0.82-0.98），复合肾脏结局风险降低21%（HR=0.79，95%CI 0.73-0.87）（图2）。在敏感性分析中，排除关于急性冠脉综合征患者的研究（ELIXA）后，所有获益均轻度增加。GLP-1受体激动剂与严重低血糖、视网膜病变或胰腺不良事件的风险增加无关。
图1. GLP-1受体激动剂组和安慰剂组患者发生MACE及其组分事件的风险
图2. GLP-1受体激动剂组和安慰剂组发生全因死亡、因心衰入院和肾脏不良结局的风险
该研究是目前为止关于GLP-1受体激动剂对T2DM心血管和肾脏结局影响的最大规模研究，表明无论是何种结构同源性的GLP-1受体激动剂，均可降低T2DM患者发生MACE、全因死亡、因心衰入院和肾功能恶化的风险。该研究有助于临床医生充分了解各类GLP-1受体激动剂的特点，改善对合并心血管风险的T2DM患者的管理。
全文资源：
1.https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(21)00203-5/fulltext.
2. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2108269.
5
JAMA 子刊：甲减与临床抑郁的系统综述和荟萃分析甲状腺功能减退（甲减）是常见的内分泌疾病，除躯体表现以外，甲减患者也常合并记忆力减退、抑郁等精神障碍。此外，甲状腺自身免疫状态对于抑郁风险的影响，近年来也受到广泛关注。然而，既往关于甲状腺疾病与抑郁关联的研究通常存在较大偏倚，且得出结论异质性较大，难以作为临床决策的支持证据。 本月JAMA Psychiatry发布了一项系统综述与meta分析，旨在综合评估一般人群中甲减与临床抑郁的关联。 研究者检索了自2020年3月以来发表的关于甲减和临床抑郁的研究，并列主要结局包括临床抑郁与甲减或甲状腺自身免疫疾病的关联。最终纳入了25项研究，共348 014名研究对象。分析表明甲减与临床抑郁风险的增加有关（OR=1.30，95%CI 1.08-1.57） （图1），而甲状腺自身免疫状态（抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性）与临床抑郁无显著关联（OR=1.24，95%CI 0.89-1.74）（图2）。亚组分析显示，与亚临床甲减相比，临床甲减与抑郁的关联更强（OR：1.13 vs 1.77）。事后分析表明，甲减与抑郁的关联显著存在于女性群体中（OR=1.48,95% CI 1.18-1.85），但在男性群体中无显著意义（OR=0.71，95%CI 0.40-1.25）。
图2.抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性与临床抑郁的关联
该研究显示，甲减患者罹患临床抑郁的风险高于一般人群。其中，亚临床甲减与抑郁的关联较弱，而甲状腺自身免疫状态与抑郁风险无显著关联。尽管本研究报道的关联强度低于既往单个研究，但对于部分群体，尤其是患有临床甲减的女性患者，仍需密切关注其是否存在抑郁症状。
原文链接：
https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2784329.
文/付金蓉 中国医科大学附属第一医院
关海霞 广东省人民医院
责编/Rena
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