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1月内分泌代谢领域高分文献集锦（5篇）
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JAMA：每周一次司马格鲁肽的减重效果优于每日一次利拉鲁肽—STEP8试验
GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）可通过降低能量摄取达到减重效果，是近年来备受瞩目的减肥药物。司马格鲁肽是继利拉鲁肽后第二个获批的GLP-1RA类药物。在关于司马格鲁肽的2期临床试验中，每日皮下注射1次司马格鲁肽的减重效果显著优于每日注射利拉鲁肽。 本月JAMA发布了关于司马格鲁肽的随机、开放标签的3b期试验（STEP 8），旨在评估每周一次皮下注射司马格鲁肽与每日注射利拉鲁肽对于无糖尿病的肥胖或超重成人患者的减重效果与安全性。研究纳入了来自美国19个中心的、BMI≥30kg/m2或BMI≥28 kg/m2且至少合并一种体重相关并发症、无糖尿病的患者。研究对象随机接受每周司马格鲁肽注射 (2.4 mg/w，持续16周，n=126)、每日利拉鲁肽注射（3.0 mg/d，持续4周，n=127）或安慰剂（n=85）治疗，并辅以饮食和运动。试验的主要结局为68周后体重变化百分比，次要结局为各组68周时各组减重≥10%、≥15%或≥20%的比例。 司马格鲁肽组和利拉鲁肽组的体重分别较基线减轻了15.8%和6.4%(差异=-9.4%，P<0.001)；安慰剂组的体重减轻了1.9%。与利拉鲁肽组患者相比，司马格鲁肽组较中减重≥10%（70.9% vs 25.6%,OR=6.3）、≥15%（55.6% vs 12.0%，OR=7.9）或≥20%（38.5% vs 6.0%，OR=8.2）的患者比例显著增高（图1）。司马格鲁肽组和利拉鲁肽组的停药比例分别为13.5%和27.6%，两组胃肠道不良反应的发生率分别为84.1%和82.7%。
该研究表明，对于无糖尿病的超重或肥胖成人患者，在饮食与锻炼干预的基础上，每周注射一次司马格鲁肽的减重效果优于每日注射一次利拉鲁肽。相比于每日给药一次，每周给药一次有助于改善患者的用药依从性，且未增加药物不良反应事件的发生，有望为超重或肥胖患者提供更便利、有效的减重方案。全文资源：
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2787907.
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Lancet 内分泌子刊：补充维生素D与老年人死亡率降低无关维生素D是一种脂溶性维生素，在临床上可用于预防或辅助治疗骨质疏松症。多项观察性研究曾报道，人体内25(OH)D的浓度降低与心血管疾病和骨折风险增加有关。近期的一项大型孟德尔随机化关联分析亦提示，体内25(OH)D的浓度与个体的死亡率存在因果关联1。不过，仍需大型临床试验进一步证实补充维生素D对于个体死亡风险的影响。 本月The Lancet Diabetes & Endocrinology发布了一项随机、双盲、安慰剂对照试验2，旨在探讨年龄≥60岁的澳大利亚老年人中，补充维生素D对于死亡率的影响。
研究对象的纳入标准为年龄60-84岁，每服用日维生素D≤500 IU，且无肾结石、高钙血症和甲状旁腺功能亢进等相关疾病的澳大利亚老年人，随机分配接受60 000IU/月的维生素D3或安慰剂，持续5年。研究的主要终点为所有研究对象的全因死亡率，其他终点包括癌症、心血管疾病和其他原因导致的死亡。 最终研究纳入了21 315名研究对象（维生素D组，n=10 662；安慰剂组，n=10 653）。在随访期间，维生素D组和安慰剂组对象血液中25(OH)D的平均浓度分别为115 nmol/L和77 nmol/L。经过5年随访后，共发生了1100例死亡事件，维生素D组和安慰剂组各有562例（5.3%）和538例（5.1%）。相较于安慰剂组，维生素D组发生全因死亡的风险未显著改变（HR=1.04，95% CI 0.93-1.18）（图1），并且两组的心血管死亡风险（HR=0.96，95% CI 0.72-1.28）、癌症死亡风险（HR=1.15，95% CI 0.96-1.39）和其他死亡风险（HR=0.83，95% CI 1-1.4）均无显著差异。在排除前2年随访的探索性分析中，维生素D治疗组的癌症风险显著高于安慰剂组（HR=1.24，95% CI 1.01-1.54）。
1.https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(21)00263-1/fulltext.
2.https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(21)00345-4/fulltext.
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JAMA 子刊：甲状腺全切vs腺叶切除对甲状腺癌患者术后健康生活质量的影响分化型甲状腺癌（DTC）一般预后良好，患者的10年总生存率可达90%以上。因此，指南推荐可对中低复发风险的DTC患者进行甲状腺全切或腺叶切除治疗。不过，目前仍缺乏关于不同手术术式对于DTC患者生活质量影响的大型前瞻性研究。 本月JAMA Surg发布了一项前瞻性观察性研究（QDTC研究），旨在探讨不同手术术式对于DTC患者健康相关生活质量（HRQOL）的影响。
研究纳入了来自我国中山大学附属第一医院的、被诊断为中低复发风险的DTC患者，根据其进行的手术术式将其分为甲状腺全切组（TT）和甲状腺腺叶切除组（TL）。在术前对其进行评估，主要结局为术后第1、3、6和第12个月时3项HRQOL问卷*的评分，次要结局为相应时间的血清促甲状腺素（TSH）水平、手术并发症和患者满意度。 研究最终纳入了1060名患者（TT组，n=497；TL组，n=563），在术后第1个月和第3个月，TT组患者较TL组患者更常出现神经肌肉症状、声音改变、焦虑和抑郁等心理、生理和社交方面的问题。不过，除TT组有更多患者存在睡眠紊乱以外，以上差异在术后第6个月后均不再存在（图1）。在次要结局方面，术后3个月内TT组较TL组更常出现一过性甲状旁腺功能减退和声音嘶哑。术后一年内TL组的TSH控制达标率一直高于TT组，但两组的患者满意度无显著差异。亚组分析显示，该结论一致存在于肿瘤大小1~4cm的患者群体中。
*健康生活质量相关问卷：欧洲癌症研究与治疗生活质量问卷3.0版、医院焦虑抑郁量表和甲状腺癌特异性生活质量问卷
全文资源：https://jamanetwork.com/journals/jamasurgery/fullarticle/2787398.
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Lancet内分泌子刊：口服奥曲肽对肢端肥大症的疗效不劣于注射生长抑素受体配体肢端肥大症是一种慢性内分泌代谢疾病，对于患者的生活质量和生存寿命具有严重影响。目前注射生长抑素受体配体（iSRLs）是成人肢端肥大症的标准治疗，但这一方案便利性不足，并且可能会带来注射相关不良反应、以及注射间期肢端肥大症状的复发。 本月The Lancet Diabetes & Endocrinology发布了一项开放标签的3期RCT研究（MPOWERED），旨在探讨口服奥曲肽治疗对于肢端肥大症的有效性、安全性和对患者结局的影响。
研究纳入年龄18-75岁的，接受iSRLs治疗6个月以上且治疗有效的肢端肥大症患者。在为期26个周的导入期中，所有患者均接受口服奥曲肽胶囊治疗（40 mg/d），治疗后生化缓解*的患者进一步纳入随机化阶段，以3：2随机接受口服奥曲肽或iSRL治疗9个月。研究的主要终点为治疗反应维持率。 在初期纳入的218名患者中，共146名患者进入导入期，其中92名患者进入随机化阶段（口服奥曲肽组，n=55；iSRL组，n=37）。口服奥曲肽组和iSRL组患者中维持IGF-1反应的比例分别为91%和100%，两治疗组间的差异达到了非劣效标准（-20%，95% CI -19.9%-0.5%）（图1）。在26周的导入期中，口服奥曲肽组患者的症状减轻，且生活质量和工作效率有所改善。口服奥曲肽组和iSRL组分别有19例（35%）和15例（41%）治疗相关不良反应事件，最常见的不良反应为胃肠道反应。在随机化阶段结束时，口服奥曲肽组的满意度评分较高。
图1.（A）随机化结束和（B）导入期结束后
iSRL组和口服奥曲肽组发生肢端肥大症症状的情况
该研究表明，口服奥曲肽对于肢端肥大症的治疗效果不劣于iSRL。并且，口服奥曲肽避免了注射治疗的负担，对于患者生活质量和满意度均具有改善作用，有望为肢端肥大症患者提供新的治疗选择。不过，未来仍需进一步探讨在未曾进行iSRL治疗的肢端肥大症患者中，口服奥曲肽的给药方案和治疗有效性。
*生化缓解：IGF<1.3×正常上限浓度，平均GH<2.5 ng/mL
全文资源：
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(21)00296-5/fulltext.
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JAMA子刊：间歇性禁食与肥胖相关健康结局的伞形评价间歇性禁食（intermittent fasting，IF）是近年来较受欢迎的减肥方式，可根据进食时间分为“隔日禁食”和“5：2禁食”等不同的禁食方法。多项临床试验显示IF可改善代谢、降低心血管疾病的风险，基于RCT研究的荟萃分析也显示出IF的多种有益效果1。 本月JAMA Netw Open发布了一项伞形评价，即对关于间歇性禁食的荟萃分析进行再评价，以综合评估间歇性禁食与多种肥胖相关健康结局的关联。
研究纳入了2021年1月12日以来发表于Pubmed、Embase和Cochrane数据库关于IF的RCT的荟萃分析，通过随机效应模型对IF的效应量进行再次评估并进行证据分级。 最终纳入了11项荟萃分析，包括130项RCT研究（中位样本量为38人，中位随访时间为3个月），共评估了104种不同类型的IF与肥胖相关健康结局的关联（图1）。其中28种关联（27%）具有显著性，显示IF有助于改善BMI、体重、脂代谢、糖代谢和血压指标，并且与去脂肪质量降低有关。通过GRADE证据分级评估后，其中仅有1项质量为高质量证据（1%），显示隔天禁食1-2个月与健康人、肥胖、超重或非酒精性脂肪肝患者的BMI中等程度降低有关。6项（6%）关联得到了中等质量的支持，表明改良版隔日禁食和5：2断食与肥胖成人体重减轻和心脏代谢因素改善具有统计学关联。其余的22项关联为低质量关联，75项关联为极低质量关联。
原文链接：
1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmra1905136.
2.https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2787246.
文/付金蓉 中国医科大学附属第一医院；关海霞 广东省人民医院
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