国际首次发现！南大学者最新研究成果

以下文章来源于南京大学

南京大学医学院郭保生副教授、蒋青教授团队与石云教授团队发现了骨脑轴代谢紊乱加速病理状态下认知功能损伤的新调控机制，这是国际上首次发现骨质疏松可加速认知功能衰退，为临床治疗阿尔兹海默症等提供新思路。相关研究成果于2月26日在线发表于国际顶级期刊《自然·代谢》（Nature Metabolism）。

该研究发现骨细胞源性Sclerostin可以通过血脑屏障抑制Wnt/β-catenin通路，加重衰老和阿尔兹海默症进展过程中的认知能力下降。该成果不仅揭示了骨脑轴代谢紊乱在阿尔兹海默症等疾病过程中认知功能损伤的机制，也丰富了器官之间相互调控的理论基础，为临床治疗阿尔兹海默症等神经退行性疾病提供新的思路。

我们在临床上经常发现，老年人尤其是女性因为骨质疏松导致骨折，同时也伴随认知功能下降等问题。

蒋青介绍，当人体骨质疏松后，骨骼会释放一种东西，也就是骨硬化蛋白。在患者的血液检测里，他们检测到骨硬化蛋白成分增多，在脑脊液检测里，骨硬化蛋白浓度也显著上升。“针对这一现象，我们立刻展开进一步研究。”

“我们的研究成果表明，对于健康的老年人而言，骨硬化蛋白进入大脑后会损伤认知功能，如果是老年痴呆患者，则会进一步加重他的病情。”蒋青表示，近年来的研究发现，阿尔兹海默病进展过程中的认知功能损伤和骨代谢异常具有显著相关性。“但是，骨质疏松是否会对人的大脑有影响，损伤我们的认知功能，它们之间是否有内在关联，国际上一直未有一个明确的解释，我们的研究成果在国际上是第一次发现。”

实际上，骨骼除了具有运动、支持的作用外，其作为一种非典型内分泌器官，在维持机体稳态平衡中起到重要作用。该团队研究发现，在认知功能保持正常的住院患者中，随年龄增长，脑脊液中sclerostin浓度显著上升。sclerostin作为主要由骨细胞表达分泌的蛋白，在老年小鼠皮质骨中表达显著上调，这与脑脊液中浓度增加相一致。进一步研究发现，老年小鼠骨细胞分泌的sclerostin可通过血脑屏障，与神经元细胞表面Lrp6受体结合，参与到随年龄增长的中枢神经元Wnt/β-catenin信号抑制过程。之后研究者通过构建骨细胞特异性Sost基因编辑小鼠模型，明确sclerostin蛋白通过抑制中枢神经元细胞Wnt/β-catenin信号，损害神经元突触可塑性和完整性，从而加速认知功能衰退。此外，Wnt/β-catenin信号在阿尔茨海默症（Alzheimer’s Disease，AD）的发病机制中起到重要作用，随后研究者通过在AD模型小鼠和细胞实验中的研究，明确靶向增加骨细胞源sclerostin蛋白浓度，能通过Lrp6/β-catenin/β-secretase (BACE1) 途径促进Amyloid β（Αβ）蛋白的表达分泌，加速淀粉样板块的形成，加重阿尔茨海默症模型小鼠认知功能的损伤，这一结论与临床患者数据分析结果相一致。

德累斯顿工业大学内分泌科Lorenz Hofbauer 教授在同期发表的研究简报中对该研究工作高度评价，他认为“这是一篇出色的论文，提供了令人信服的实验证据，阐明了骨细胞源性sclerostin蛋白在神经退行性疾病中的作用及其机制，证明用于治疗严重骨质疏松症的sclerostin中和抗体具有治疗阿尔茨海默症的潜能。总体而言，这是一项令人兴奋的研究，为骨细胞生物学与神经退行性疾病之间的强有力机制联系提供了支持。这项研究可能在阿尔茨海默症及类似衰老相关神经退化性疾病的预防或治疗方面具有广泛的影响。”

该研究团队的成员主要为南京大学医学院从事基础研究的师生和南京大学医学院附属鼓楼医院神经内科、骨科的医生，该团队在器官之间相互调控的研究一直走在国际前沿，从开始研究到最终出成果，他们花费了6年多时间。南京大学医学院郭保生副教授、蒋青教授和石云教授为文章通讯作者，南京大学医学院博士研究生石天舒、沈思虞和施勇为论文的共同第一作者。该研究获得国家自然科学基金重大项目、国家重点研发计划等项目支持。

蒋青表示，“接下来，我们准备做多中心的临床研究，一旦多中心研究成果证明了基础研究成果，将会为临床治疗阿尔兹海默症等神经退行性疾病提供新的思路。传统的治疗理念就是，治疗骨质疏松就只是针对骨头，但是我们的新发现突破了传统的治疗理念，可以骨科和神经科‘双管齐下’，达到较好的预防或治疗效果。”

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来源丨南京大学

美编丨彭诗钰

责编丨李欣怡