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NEJM:一年两针就能降胆固醇,创新疗法3项试验结果一并发表

医学新视点 医学新视点 2021-08-21
▎药明康德内容团队编辑


低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C,“坏”胆固醇)是导致心血管疾病的重要风险因素。虽然降低LDL-C水平的他汀类药物非常普及,很多患者的LDL-C水平仍然没有得到理想控制。治疗方案的便利性也会影响患者用药的长期依从性,进而影响胆固醇水平的持续稳定控制。

一款应用诺奖技术的RNAi疗法inclisiran有望带来新的治疗选择和治疗模式Inclisiran是首款降低LDL-C的RNAi疗法,独特之处在于患者每年只需接受2次皮下注射就可以控制胆固醇水平。近日,其三项3期临床试验都在《新英格兰医学杂志》正式发表,所有试验结果都显示,一年两针,该药物可安全有效将LDL-C水平降低约一半。

图片来源:123RF


RNA干扰(RNAi)是一种通过双链RNA对基因进行沉默的方法。这一机制的发现者也曾在2006年获得诺贝尔生理学或医学奖。Inclisiran通过与编码PCSK9蛋白的mRNA结合,通过RNA干扰作用降低mRNA水平,防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受体的回收和再利用。因此,降低PCSK9蛋白水平可以让更多LDL受体与更多LDL结合,从而将更多的LDL-C从血液中清除。

Inclisiran的降脂有效性和安全性在名为ORION-9,ORION-10和ORION-11的系列试验中进行了检验。ORION-9试验针对家族性高胆固醇血症(FH)患者,ORION-10和ORION-11则针对患有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或具有ASCVD风险的人群。

治疗家族性高胆固醇血症

家族性高胆固醇血症(FH)的特点是LDL-C水平升高,过早发生ASCVD的风险增加,全球有3000万人受影响,其中杂合子型HF发病率比纯合子型HF更高(1/500~1/200 vs 1/30 万~1/16 万)。

截图来源:New England Journal of Medicine

ORION-9试验在482名杂合子型FH成人患者中开展。90%的患者正在服用他汀类药物,包括75%接受的是高强度他汀类药物,超过50%的患者正在服用依折麦布。但试验前患者LDL-C水平仍然不理想,平均值为3.96 mmol/L。

患者随机分组,在第1、90、270和450天分别接受皮下注射inclisiran 300 mg或安慰剂。试验最终结果表明:

  • 在第510天时,inclisiran组中LDL-C水平相对于基线平均降低了39.7%,而安慰剂组升高了8.2%,LDL-C水平变化率的组间差异为47.9%


  • 在第90天 - 第540天之间,调整时间影响的LDL胆固醇水平变化率,inclisiran组和安慰剂组的组间差异为44.3%。


  • 第510天时,inclisiran组的PCSK9蛋白水平降低了60.7%,安慰剂组则升高了17.7%,组间差异达到78.4%。


  • 在所有基因型的患者中,LDL-C均显著降低。


  • 与安慰剂相比,inclisiran还降低了总胆固醇、非-高密度脂蛋白胆固醇(非-HDL-C)、脂蛋白(a)、载脂蛋白B和甘油三酯的水平,并提高了HDL-C(“好”胆固醇)水平。


两组的不良事件和严重不良事件相似。Inclisiran组患者更多报告了注射部位反应(17% vs 1.7%),但90%都是轻度的,没有严重或持续性的反应。

降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险

ORION-10和ORION-11试验的设计相似。前者纳入了1561名动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者;后一项试验纳入了1414名ASCVD患者和203名具有ASCVD风险的人群(糖尿病、家族性高胆固醇血症或10年心血管疾病风险≥20%)。

截图来源:New England Journal of Medicine

两项试验中患者的他汀药物服用率分别为89%和95%,其中接受高强度剂量的分别达到68%和78%,但这些患者的LDL-C水平也仍然偏高,试验前平均值分别为2.71 mmol/L和2.73 mmol/L。

两项试验中,患者都1:1随机分组,在第1、90、270和450天接受皮下注射inclisiran 284 mg或安慰剂。结果显示

  • 第510天时,两项试验中inclisiran组的LDL-C水平分别较安慰剂组降低了52.3%和49.9%。


  • 在第90天 - 第540天之间,调整时间影响的LDL胆固醇水平变化率分别达到53.8%和49.2%。

  • 与ORION-9结果相似,这两项试验也都显示,患者的总胆固醇、-非HDL-C、脂蛋白(a)、载脂蛋白B、甘油三酯水平也都降低,并且HDL-C水平升高。 


在探索性分析中,两项试验中inclisiran组的心源性死亡、心脏骤停、非致死性心梗、中风的发生率也都少于安慰剂组(7.4% vs 10.2%;7.8% vs 10.3%)。不过,对于心血管事件结局的影响,研究团队仍在开展进一步试验,以收集更多数据来做出更有力的判断。

相似地,Inclisiran和安慰剂的安全性没有明显差别,inclisiran组注射部位不良事件报告相对较多(ORION-10中为2.6% vs 0.9%,ORION-11中为4.7% vs 0.5%),但通常是轻度反应。

研究团队指出,在不进行后续注射的情况下,inclisiran降低LDL-C的作用将以每月约2%的速率减弱,这意味药物作用可以持续长达2年。考虑到这是一款长效疗法,研究团队也还在进行继续随访研究以提供长期安全性信息。

图片来源:Pixabay


ORION-9试验团队表示,inclisiran降低LDL-C的效果与PCSK9单抗相似,但PCSK9单抗通常需要每2-4周注射一次,而inclisiran只需每年注射两次。

ORION-9试验领导者,南非威特沃特斯兰德大学(University of the Witwatersrand)Frederick Raal博士还补充指出:inclisiran可以显著减少脂蛋白(a),这与PCSK9抑制剂效果相似,但在他汀类药物中没有观察到这一效果。“可能是inclisiran治疗的另一个好处。因为脂蛋白(a)升高是ASCVD的独立危险因素。” 

领导ORION-10和ORION-11试验的伦敦帝国理工学院Kausik Ray博士及其团队进一步表示,“基于RNAi的疗法已经在一些罕见病领域取得成功。这些试验结果可能让这一疗法也应用到常见病领域。

随着这三项关键临床试验积极结果的正式发表,我们期待这款创新疗法能够通过监管审评,早日为患有高胆固醇血症的广大患者提供新的治疗选择。


参考资料(可上下滑动查看)

[1] Frederick J. Raal, et al., (2020). Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa1913805

[2] Kausik K. Ray, et al., (2020). Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa1912387

[3] ORION: Inclisiran Phase 3 Trials Published. Retrieved Mar 20, 2020, from https://www.medscape.com/viewarticle/927107

[4] 家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识

[5] 中国成人血脂异常防治指南(2016 年修订版)


注:本文旨在介绍医药健康研究进展,不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。


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