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医麦客：值得期待！

2024年全球销售额Top10基因治疗项目（资料来源：EvaluatePharma）

2018年10月1日/医麦客 eMedClub/--尽管Spark Therapeutics的Luxturna是FDA批准的首个基因疗法，但根据EvaluatePharma的预测，在2024年全球销售额Top10基因治疗项目榜单中并没有它的身影。Luxturna用于治疗Leber先天性黑朦，一种罕见的遗传性视网膜疾病。该产品定价85万美元，分析师预计2024年销售额为1.49亿美元，排名第16位。

欧洲上市的首个基因疗法Glybera用于治疗脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD），售价高达120万美元。就在去年，由于销售情况堪忧，UniQure公司宣布其在2017年10月Glybera的销售许可证到期之后不再重新申请，黯然退市。

第二款在欧洲上市的基因疗法是葛兰素史克（GSK）的Strimvelis，用于治疗腺苷脱氨酶（ADA）缺乏性重度联合免疫缺陷症（ADA-SCID）儿科患者。该疗法要比Glybera便宜得多，定价66.5万美元，并且拿出了一笔无效退款保证金，但销售情况同样不理想，2018年的销售额预测为200万美元。今年早些时候，GSK已经将其出售给Orchard Therapeutics。

已上市的基因治疗产品

由此可见，已经在欧美上市的几款基因疗法，销售情况都不甚理想。那么，接下来大家最关心的问题无疑是：哪些即将上市的基因治疗产品值得期待，具体涉及哪些适应症，哪些药企？

根据EvaluatePharma的最新预测，以下为大家介绍2024年销售额Top10的基因疗法。

榜上有名的十家公司

慢病毒基因疗法先驱Bluebird Bio的基因治疗候选者LentiGlobin荣登榜首，用于治疗输血依赖性（TDT）和non-β0/β0基因型β-地中海贫血的青少年和成年患者。

最近的一项临床研究显示，经过治疗后，8例患者中有7例患者不再需要长期输血，并且血红蛋白维持正常水平。预计该疗法将于2019年率先在欧洲上市。与已经获批的基因疗法一样，LentiGlobin价格不菲，预计定价约为55万美元。

β-地中海贫血是我国南方各省最常见、危害最大的血液遗传病，人群发生率高达10%以上，以广东、广西为主。因基因突变程度不同，地中海贫血表现多样，一般分为轻型、中间型和重型。据统计，中国的重症地贫患者约30万，而全球的患者以6万/年的速度增长。

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AAVrh74. MHCK7.micro-Dystrophin是由美国全国儿童医院发起的一项资产，Sarepta公司拥有其微型抗肌萎缩蛋白基因治疗计划的独家选择权。由于质粒制造问题，FDA此前曾叫停该项临床试验，但在近日已经放行。预计将于年底进行1/2b期临床试验。

DMD是一种毁灭性的肌肉疾病，由X染色体上的抗肌萎缩蛋白基因突变引起，特征是进行性肌肉退化和萎缩，导致心肌病和呼吸衰竭而过早死亡。据估计，平均每5000名男婴就有1人受到影响，美国约有1.5万名男孩患有DMD，全世界估计有30万名患者。

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诺华是唯一上榜的传统制药巨头。今年早些时候，诺华豪掷87亿美元收购美国基因治疗公司Avexis，包括这一项治疗1型和2型SMA的基因治疗项目AVXS-101。根据预测，AVXS-101的全球销售额将会在2024年达到13.39亿美元。

FDA已经授予AVXS-101孤儿药资格和突破性疗法认定。针对1型SMA，AVXS-101已完成3期临床试验，目前正在进行一项长期随访工作。去年的一项研究表明，在20个月时，受试者无一死亡，也不需要持续使用呼吸机。最近启动了一项针对2型SMA的临床试验。

SMA是一种罕见疾病，但它是婴儿死亡的头号遗传原因，新生儿发病率为6000-10000分之一。人群中，每35人到50人中即有一名SMA致病基因携带者。这种疾病会导致肌肉无力和运动神经元萎缩，严重的影响呼吸肌，使呼吸功能受影响，可能直接导致患者死亡。

BioMarin是第一家为A型血友病开发基因治疗的公司，其候选产品valoctocogene roxaparvovec（BMN 270）正在进行3期临床试验，已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，并被NEJM的独立社论称为“治愈血友病的方法”。

值得注意的是，上述榜单中一共出现了两种针对A型血友病的基因疗法，其中Spark的SPK-8011屈居第七。两种疗法机理类似，均是使用AAV载体将FVIII（凝血因子VIII）基因的功能性拷贝转移到患者体内。但根据目前的数据，相对于SPK-8011，valoctocogene roxaparvovec的临床数据更加吸引。

A型血友病是FVIII缺乏所导致的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的85%，发病率大约是B型血友病的4倍，使其成为更有利可图的市场。全球有超过15万名患者，中国的发病率约为10万分之3-4。目前的治疗方法主要通过每周多次输血补充凝血因子，带来许多副作用和很大的经济负担。

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Crispr Therapeutics由CRISPR基因编辑技术先驱Emanuelle Charpentier创立。近日，CTX001在欧洲的1/2期临床试验（NCT03655678）正式启动，针对输血依赖性β-地中海贫血的成年患者，这也是首个由制药公司发起的CRISPR临床试验。

今年4月，FDA收到CTX001用于镰状细胞病（SCD）的临床试验申请（IND）。5月，FDA暂停了CXT-001的IND，理由是需要解决IND中的某些问题。但Crispr Therapeutics表示已有明确的解决方案，仍有望在今年底开展临床试验。

相对于LentiGlobin，CTX001仍处于早期开发阶段，并且CRISPR技术屡遭脱靶效应等质疑，更让其蒙上了一层阴影，亟待进一步的研究。

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B型血友病是由于缺乏必要的凝血因子IX（FIX）而造成的凝血功能障碍，发病率大约为3.5万分之一，低于A型血友病。

Spark和uniQure目前被认为是该领域的领跑者。有趣的是，uniQure的AMT-061有望成为首个进入市场的B型血友病基因疗法，而Spark与合作伙伴辉瑞开发的SPK-9001并没有出现在Top10榜单上。目前，两家公司都在进行3期临床试验的招募。

AMT-061使用FIX-Padua取代之前AMT-060的野生型FIX，有望使FIX活性水平大大提高，这可能也是分析师对其寄予厚望的重要原因。

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SPK-8011目前正处于1/2期临床阶段，预计今年第四季度将进行3期临床试验。接下来，Spark必定与BioMarin在此领域展开激烈角逐，一决高下。

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Voyager公司致力于研发针对中枢神经系统疾病的AAV基因治疗方案，著名华人学者高广坪教授是该公司的联合创始人之一。

最近，该公司宣布正在进行的针对晚期帕金森病患者的1b期临床试验，在6个月和12个月随访中获得阳性结果。来自该试验的第1组和第2组的中期数据表明，VY-AADC01良好耐受，并且在临床上有意义地改善了患者运动功能的各种测量参数。

帕金森病在60岁以上的人群发病率大约是百分之一。据估计，全世界有700万到1000万帕金森病患者，这是阿兹海默病之外第二常见的神经退行性疾病。值得注意的是，VY-AADC01也是Top10榜单中出现的唯一一款针对神经退行性疾病的产品。

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Ziopharm公司为人所知的是其利用非病毒方式“睡美人”技术开发的CAR-T产品。

该公司还拥有基因疗法Ad-RTS-hIL-12，使用一种工程化以表达hIL-12（刺激靶向的抗肿瘤免疫应答的强大细胞因子）的腺病毒载体，并且hIL-12的表达受RheoSwitch治疗系统（RTS）的控制，通过口服小分子veledimex（一种已被证明可穿过血脑屏障的激活剂配体）调控。

此前，单次瘤内注射Ad-RTS-hIL-12和veledimex在针对复发性胶质母细胞瘤的1期临床试验中生存获益理想，被FDA授予治疗胶质母细胞瘤的孤儿药资格。

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Audentes Therapeutics榜单上唯一一家私营生物技术公司，可谓是名不见经传。

目前，AT132已获得FDA的再生医学先进疗法（RMAT）、罕见儿科疾病、快速通道和孤儿药指定，以及欧盟PRIME和孤儿药指定。近日，Audentes公布AT132候选产品治疗XLMTM的1/2期临床试验首个剂量组数据持续保持良好。

XLMTM是一种罕见的单基因疾病，由编码肌微管素蛋白的MTM1基因中的突变引起的，肌微管素在骨骼肌细胞的发育、维护和功能方面扮演着重要角色。该疾病以四肢肌无力、呼吸衰竭和早逝为主要特征，大约50%的患者存活不超过1岁半。

参考出处：

http://www.evaluate.com/vantage/articles/analysis/spotlight/gene-therapy-deal-making-shows-no-signs-stopping