安斯泰来的基因疗法AT845被FDA暂停临床

细胞与基因治疗领域 2022-12-21

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2022年6月27日，Astellas PharmaInc.宣布，在一名受试者发生周围感觉神经病变的严重不良事件（SAE）后，FDA暂停了其正在研发的基因疗法药物AT845的FORTIS1/2期临床。FDA要求Astellas提供有关此次的SAE的更多信息，以评估受试者的风险。截止目前，SAE已被现场调查员归类为1级（严重程度较轻），并因为医疗意义而被视为是严重的。

AT845

AT845是一种腺相关病毒(AAVs)基因替代疗法，使用AAV8载体在肌肉特异性启动子下传递GAA基因，其在体内被转导直接在受疾病影响的组织中表达GAA，用于治疗成人迟发性庞贝病（LOPD）。AT845是安斯泰来收购Audentes Therapeutics所得。2019年12月，安斯泰来以溢价110%，耗资30亿美元收购了基因疗法初创公司Audentes Therapeutics，切入基因治疗领域。

庞贝病

庞贝病是由α-葡萄糖苷酶(GAA)突变引起的（一种阻止酸性α-葡萄糖苷酶的蛋白质的产生和功能的基因）一种罕见的常染色体隐性遗传代谢疾病，其特征是进行性肌肉退化。GAA负责代谢糖原，其功能障碍或缺失会导致糖原在组织中积累（主要是在骨骼肌和心肌中），从而对组织结构和功能造成损害。

庞贝病在每40000名新生儿中约有1名，目前唯一获批的治疗方法是酶替代疗法(ERT)，一种以双周输注方式进行的慢性治疗，仅依赖于组织从血浆中摄取GAA。

AAVs基因疗法相关

一直以来，AAVs因其安全性好、免疫原性低、宿主细胞范围广、表达外源基因时间长等特点被广泛应用于基因疗法药物递送。2012年，FDA批准了第一个AAVs为载体的基因疗法，前后一共有3款药物（Glybera，Luxturna，Zolgensma）上市，其中Glybera现已退市。

从2020年起，AAVs基因治疗的临床试验就屡次出现临床安全事故，先是 Astellas和Audentes的AT132在高剂量下引发两名受试者死亡，最终临床试验搁置。后有uniQure公司报告了患者使用AMT-061之后出现了肝细胞癌（HCC）的严重不良事件。2021年12月，Audentes Therapeutics和Pfizer用于治疗杜氏肌萎缩症的AAVs新药III期临床试验因受试者死亡被暂停。虽然后面两个疗法在经过FDA的审查之后发现与基因疗法无直接关联，并重启了临床试验，但AAVs基因疗法的安全事件引起了FDA的注意，去年9月召集了一个外部专家小组会议来讨论基因治疗的安全风险，包括延长动物实验的时间，更全面的受试者筛查，以及管理肝毒性风险等。

目前安斯泰来正在与现场调查员合作，密切关注患者的临床过程，并将继续收集和审查所有相关数据。所有目前登记的参与者将继续按照研究方案进行密切监测。但此次事件可能对安斯泰来截至2023年3月31日的财政年度的潜在财务影响。

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来源：药研界面

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