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阿斯利康超12亿美元收购新型T细胞免疫疗法
根据协议条款，阿斯利康将获得TeneoTwo的所有股权，在交易完成时支付1亿美元的预付款；此外，阿斯利康将向TeneoTwo的股东额外支付最高8.01亿美元的研发相关里程碑款项以及最高3.6亿美元的商业相关里程碑款项。
TNB-486是一款靶向CD19/CD3的双特异性T细胞衔接器（Bispecific T-cell Engagers，BiTE）。BiTE使用来自两个不同单克隆抗体的scFv片段，通过肽linker连接,使它们在组装时能够保留每种抗体的结合活性。连接两个scFv的短柔性linker使得两个臂可以自由旋转，这有助于促进细胞毒性T细胞和肿瘤细胞上靶向受体的灵活相互作用,从而诱导激活T细胞。
研究显示，TNB-486通过与CD19和T细胞上的CD3受体结合，激活T细胞并将其募集到表达CD19的肿瘤中，引发免疫反应。TNB-486在多个体内模型中展现出了清除免疫缺陷小鼠CD19+肿瘤细胞的作用。目前，TNB-486正在1期研究中评估治疗复发和难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤。
收购TNB-486之后，阿斯利康的血液恶性肿瘤管线得到了进一步的丰富，尽管血液恶性肿瘤的发病率比实体瘤低，但基于其庞大的患者存量和不同类型、不同程度的病症，目前在临床上仍然有许多患者的治疗需求没有得到满足。
阿斯利康血液学研发的高级副总裁Anas Younes博士说：“通过将人体的天然免疫反应重新导向到B细胞恶性癌症，TNB-486单药疗法或和CD20靶向药物形成的组合可能加深临床缓解，改善患者预后。我们相信这一基于T细胞活化治疗窗口进行优化的创新分子能让我们开拓创新的组合，并有潜力成为新的治疗标准。”
靶向CD19的血液肿瘤BiTE
目前为止，靶向CD19的血液肿瘤BiTE相对较少，除了TNB-486，还有三款靶向CD19的血液肿瘤BiTE，包括安进公司的博纳吐单抗（Blinatumomab）、AO GENERIUM的GNR-084、Cullinan的CLN-978，其中只有安进公司的Blinatumomab已经上市。
BiTE分子由单链可变结构域片段（scFv）组成，其靶向T细胞受体（TCR）的CD3ɛ链与靶向肿瘤相关抗原（TAA）的scFv相连，能够以MHC非依赖性方式诱导多克隆T细胞定向裂解癌细胞。根据安进研究团队在Science子刊Science Translational Medicine 上发表的题为Immunotherapy combinations overcome resistance to bispecific T cell engager treatment in T cell–cold solid tumors 的研究论文，证明了B细胞成熟抗原×CD3TCE分子对血液系统恶性肿瘤的临床益处。然而，TCE候选药物在治疗实体瘤的过程中容易引发毒性反应，限制了其在临床上的广泛应用。因此，需要开发能够安全提高其治疗效果的方法。
BlinatumomabBlinatumomab是安进公司研发的一个靶向CD3和CD19双特异性抗体， Blinatumomab作为全球首个双特异性T细胞衔接器（BiTE）技术免疫疗法，可谓是急性淋巴细胞白血病（ALL）免疫治疗中“闪耀的新星”。
2022年5月，安进公司宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）有条件批准注射用Blinatumomab用于治疗复发或难治性（R/R）CD19阳性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童患者。
GNR-084GNR-084是AO GENERIUM研发的一种CD3和CD19靶向的BiTE，根据ClinicalTrials.gov的数据，GNR-084用于治疗复发性或难治性B细胞前体ALL的临床Ⅰ/Ⅱ期研究正在进行中，该临床研究是一项开放标签，剂量递增的研究，旨在评估GNR-084的安全性和药代动力学。
CLN-978CLN-978是Cullinan开发的新型靶向CD19/CD3的BiTE，该药物尚未开始临床研究。与Blinatumomab一样，CLN-978由串联排列的CD19和CD3特异性单链Fv(scFv)片段组成，并与一种血清白蛋白特异性单域抗体在N端融合，以延长血清的半衰期，进而无需连续静脉输注。
CLN-978与CD19结合的亲和力比Blinatumomab高100倍，这让CLN-978具备卓越T细胞介导的细胞毒性(TDCC)，即使在低水平表达CD19的细胞中，CLN-978仍然可以发挥不错的效果，在异种移植小鼠肿瘤模型中，已经观察到了CLN-978优越的疗效。目前，CLN-978在灵长类动物的临床前研究正在进行中，该研究旨在评估静脉内或皮下给药条件下CLN-978的安全性、药理学、药代动力学(PK)和药效学(PD)。
结语BiTE在治疗血液系统恶性肿瘤方面显示出巨大的潜力。通过特异性结构结合T细胞和肿瘤细胞，双特异性T细胞接合器可增强肿瘤的溶解性，并为复发/难治性患者提供可行的选择。随着BiTE分子结构、给药方案和联合治疗相关研究的不断进展，BiTE的有效性和安全性有望进一步得到提高。
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