ReCode Therapeutics：开发新一代LNP技术，直击基因疗法递送痛点
创新是生物医药领域发展的命脉。如何将一项创新技术、一个创新靶点转换为一类创新疗法是科学界、产业界、投资界共同探讨的命题。根据医药魔方PharmaInvest数据库，过去几年，每年都有数百家致力于各类创新疗法开发的公司在资本的支持下开启新药研发征程，且这种创新驱动的新药研发热潮在未来几年，甚至几十年有明显的延续之势。 医药魔方《创星》栏目，根据PharmaInvest独有的评分系统，筛选最值得关注的一批“创新之星”，从科学基础、技术优势、研发潜力等多个维度，洞悉新锐公司获资本青睐的原因，同时，也将总结同领域的全球竞争概况，辅助国内创新药同行的决策判断。
药物递送一直被称为是药物开发的“最后一公里”，在药物研发过程中占有举足轻重的地位。高效的药物递送方式能够使药物最大程度地发挥药效，提高治疗效率。如果我们将药物比作是一个个具有治疗功能的“炸弹”，那么合适的递送系统就如同运送这些“炸弹”的工具，只有将他们投送到正确的靶标附近，才能够对病灶起到杀伤作用。近年来，随着治疗药物的类型从小分子发展到蛋白质、核酸以及抗体，这种“投送工具”也在飞速发展，不断经历技术迭代，迎接新的挑战。近两年，由于疫情的爆发，mRNA疫苗、核酸药物获得了大家的广泛关注。随着mRNA新冠疫苗的获批，脂质纳米粒（LNP）更是成为当前热门的递送载体之一，辉瑞、Moderna等公司开发的mRNA疫苗都采用了LNP来递送各自的核酸药物。
对于核酸药物来说，递送系统的开发显得尤为关键。由于核酸药物在体内具有不稳定性，同时具有一定的副作用，因此核酸药物的递送系统开发难度较大，也只有同时具备高效、安全、有靶向性的递送系统，才能够解决核酸药物的诸多难题。目前核酸药物的递送载体主要分为病毒载体和非病毒载体两大类。病毒载体在基于DNA的基因治疗中应用较为广泛，如腺相关病毒（AAV）等。然而由于病毒载体的包装容量有限，且具有免疫原性、难以重复给药等局限性，使得对非病毒载体的开发需求也更加迫切。在基于mRNA的疗法中，由于只需将药物递送至细胞质中，因此非病毒载体，尤其是LNP，往往会发挥更大的作用。
使用LNP作为递送载体的mRNA疫苗在抗击新冠疫情过程中获得了巨大的成功，展现了LNP技术强大的应用前景。尽管LNP具有低毒性、低免疫原性等优势，但仍面临着一些关键的挑战，例如LNP的组织靶向性及大规模生产等问题。目前LNP的组织靶向主要局限于肝脏，在静脉注射后，80%-90%的LNP会进入肝脏，最终被肝细胞吸收。因此LNP在系统给药后如何实现非肝脏组织的靶向是一个有待解决的难题。目前有一家海外公司——ReCode Therapeutics就开发了专有的技术平台来解决这一难题。
来源：ReCode 公司官网
ReCode Therapeutics公司成立于2015年，创立以来一直专注于创新基因药物的开发。2020年至今先后获得3轮高额融资，投资阵容非常强大。2020年3月该公司完成了8000万美元的A轮融资，2021年10月，该公司又宣布获得8000万美元的B轮融资，由辉瑞风投领投，赛诺菲风投、奥博资本等机构跟投。到了今年6月份，该公司宣布完成总额为1.2亿美元的B+轮融资，融资金额再创新高。本次投资是由拜耳公司Leaps by Bayer、Matrix Capital领投，安进风投跟投。从投资机构来看，ReCode公司同时吸引了知名风投和大型药企的布局，可谓是非常华丽的投资阵容。那么到底是怎样的亮点吸引了这些投资者呢？
ReCode公司的投资方（来源：公司官网）
ReCode公司开发了一种具有器官选择性靶向的LNP递送平台（SORT-LNP），突破了传统LNP递送技术的局限性，能够实现对特定器官的靶向。一般的脂质纳米粒（LNP）通常只含有四种脂质：磷脂、胆固醇、PEG-脂质和可离子化脂质。SORT-LNP平台在此基础上加入了第五种脂质成分，形成其独特的脂质配方设计，可以将mRNA或基因编辑系统靶向递送至特定组织。
SORT-LNP平台具有几个主要的优势。首先该技术能够实现高度选择性和器官靶向性，并且可用于肝外组织的药物递送，这是一个区别于一般LNP技术的明显优势。其次，该递送系统能够递送多种类型的基因药物，如mRNA、siRNA、DNA或是混合型药物等。同时，该技术又可通过多种方式进行给药，包括静脉注射、吸入、皮下注射等等。
ReCode开发的新一代LNP技术可以说是进一步发挥了非病毒载体的递送优势。该技术平台是由公司的联合创始人Dan Siegwart博士开创的。Siegwart博士目前担任德克萨斯大学西南医学中心的副教授。他与团队成员共同开发的SORT-LNP技术成果于2020年4月发表在Nature Nanotechnology上，同时也被Nature评为“2022年值得关注的七项技术”之一。
值得一提的是，该技术的另外两位开创者程强博士和魏妥博士目前分别担任北大未来技术学院的研究员及中科院动物所研究员。并且程强博士还在国内作为科学创始人创立了星锐医药，该公司也是致力于开发下一代 LNP 载体，从而实现组织特异性 mRNA 药物递送，拓宽mRNA 药物的应用前景。今年5月，星锐医药刚刚宣布完成1.5亿元A轮融资。
ReCode公司开发的SORT-LNP技术平台（来源：公司官网）
ReCode公司目前的两个核心产品管线主要是针对原发性纤毛运动障碍（PCD）和囊性纤维化（CF）开发mRNA疗法。今年5月，ReCode公司在美国胸科学会2022年度会议上展示了PCD和CF项目的临床前数据。结果显示，SORT-LNP 递送 mRNA 可以直接靶向疾病相关细胞，而在其他组织中没有显著暴露。ReCode公司也将分别在今年第四季度和明年年中提交PCD和CF mRNA疗法的临床试验申请。
ReCode公司产品管线（来源：公司官网）
一直以来，基因药物的发展都受限于载体的递送能力。随着mRNA新冠疫苗的成功开发，LNP这个非病毒载体的代表性选手也吸引了大家的目光。目前mRNA疗法赛道的竞争逐渐加剧，LNP背后的核心技术也进一步成为大家的关注焦点。ReCode公司的SORT-LNP平台独具特色，有着巨大的潜在应用价值，将进一步扩大mRNA疗法和基因药物在未来的发展前景。
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[1] Cheng Q et al. Selective organ targeting (SORT) nanoparticles for tissue-specific mRNA delivery and CRISPR-Cas gene editing. Nature Nanotechnology (2020) .[2] https://recodetx.com[3] https://www.businesswire.com/news/home/20220629005119/en/ReCode-Therapeutics-to-Expand-Next-Generation-Delivery-Platform-and-Diversify-Genetic-Medicines-Pipeline-with-Oversubscribed-Series-B-Financing-Totaling-200M[4] https://www.businesswire.com/news/home/20211021005277/en/ReCode-Therapeutics-Raises-Oversubscribed-Series-B-Financing-Round-of-80-Million[5] http://www.businesswire.com/news/home/20200326005123/en/%C2%A0ReCode-Therapeutics-Raises-80-Million-Oversubscribed-Series
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