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颠覆蛋白设计!全新人工智能系统ProGen问世,或带来疾病治疗新突破 | Nature子刊

2022年11月30日,人工智能研究实验室OpenAI发布了全新聊天机器人模型ChatGPT。这是一款人工智能技术驱动的自然语言处理工具,旨在根据用户的提示模仿类似人类的对话。有消息称,中国搜索巨头百度正计划推出一款类似于OpenAI的ChatGPT的人工智能聊天机器人服务。百度计划在今年3月份推出此应用,最初会将其嵌入主要搜索服务中。全球知名的软件服务提供商Salesforce也看中了人工智能的潜力,该公司科学家开发的新型人工智能系统ProGen能从头开始生成人工酶,相关论文于1月26日发表在Nature
2023年2月5日
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BenchSci推出新型AI工具,加快临床前药物发现

医药研发实验室一直以来都面临着开发效率低下、研制时间长、实验试错成本高的困境。疫情的暴发,对医药研发工作提出了更高要求:既要有“时间就是生命”的研发效率,又要从商业上把握好成本和质量控制。提高实验室效率的方案之一,就是医药研发SaaS(Software
2023年2月2日
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2023年值得关注的创新药前沿技术TOP20

前沿技术的发展是医学进步的重要基石。近年来,细胞疗法、偶联药物、双抗/多抗、基因疗法/基因编辑疗法/碱基编辑疗法、蛋白降解、核酸药物、AI制药等前沿技术成为了创新药研发领域的热门赛道,由这些前沿技术衍生而来的已上市药物为癌症、传染性疾病、遗传性疾病等疾病的治疗带来了新的变革。在刚刚过去的2022年,多个前沿技术赛道涌现出具有临床转化潜力的新技术,本文结合医药魔方NextPharma数据库-转化医学模块,筛选出2023年值得关注的20项创新药前沿技术,供大家参考。细胞疗法1、MASTER杂志:Nature
2023年2月1日
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《回望2022》 | 任峰:AI制药,向春天迈进

转眼2022年已划上句号。尽管过去一年,资本寒冬席卷创新药领域,但是新技术、新疗法的发展并未停下脚步。辞旧迎新之际,医药魔方Pro策划了《回望2022》系列专栏,邀请了国内不同细分技术赛道的标杆性企业,以领域最前线的视角,回顾所在赛道2022年的里程碑进展,并展望2023年相关赛道可能取得的突破,期望能够为行业发展提振信心。06期嘉宾:英矽智能
2023年1月31日
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2022年全球细胞疗法十大事件

回望2022无疑是艰难的一年,资本寒冬席卷下,细胞疗法领域也经历了一些令人印象深刻的挫折或失败,但总体来说突破和进展是主旋律。我们挑选了过去一年该领域发生的十大事件,按时间顺序排列,为大家一展2022细胞疗法领域概览,以供参考。新年新气象,愿细胞疗法在新的一年继续百花齐放,收获更多硕果。01、传奇生物西达基奥仑赛(BCMA
2023年1月30日
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2022年AI制药投融资「图鉴」

随着人工智能(AI)和机器学习(ML)的不断发展,药物开发过程中的一些问题得到了有效解决。2022年,AI制药领域取得了许多里程碑进展。在前沿技术方面,DeepMind宣布其与欧洲生物信息研究所合作,通过AlphaFold成功预测了来自100万个物种的约2亿种蛋白质结构;Meta(前身为Facebook)的研究人员使用人工智能(AI)预测了6亿多种蛋白质(来自细菌、病毒和其他微生物)的结构,这项工作只花了2周时间。此外,Science和Nature
2023年1月26日
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《回望2022》| 杨赟:环状RNA疗法,核酸药物研发下一个突破口

转眼2022年已划上句号。尽管过去一年,资本寒冬席卷创新药领域,但是新技术、新疗法的发展并未停下脚步。辞旧迎新之际,医药魔方Pro策划了《回望2022》系列专栏,邀请了国内不同细分技术赛道的标杆性企业,以领域最前线的视角,回顾所在赛道2022年的里程碑进展,并展望2023年相关赛道可能取得的突破,期望能够为行业发展提振信心。05期嘉宾:环码生物
2023年1月19日
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2023年最值得关注的细胞疗法公司 TOP10

回顾2022,尽管资本寒冬席卷创新药领域,但是新技术、新疗法的发展并未停下脚步,细胞疗法领域依然蓬勃发展。其中,CAR-T疗法多样化明显出现,新靶点和适应症陆续获批,改善CAR-T疗效的各种新技术也层出不穷。此外,行业对NK细胞这种通用现货型药物平台也充满期待,新成立的细胞药物研发公司大多数选择NK细胞作为平台技术,进军CAR-NK领域。展望2023,医药魔方综合过去一年细胞疗法领域交易合作/投融资、重大进展、技术特色等,筛选了10家值得关注的细胞疗法公司,以供参考。
2023年1月18日
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《回望2022》| 蔡家强:寒冬之下,ADC药物“逆流而上”

转眼2022年已划上句号。尽管过去一年,资本寒冬席卷创新药领域,但是新技术、新疗法的发展并未停下脚步。辞旧迎新之际,医药魔方Pro策划了《回望2022》系列专栏,邀请了国内不同细分技术赛道的标杆性企业,以领域最前线的视角,回顾所在赛道2022年的里程碑进展,并展望2023年相关赛道可能取得的突破,期望能够为行业发展提振信心。04期嘉宾:宜联生物
2023年1月17日
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2023年最值得关注的AI制药公司TOP10

随着人工智能(AI)和机器学习(ML)的不断发展,药物开发过程中的一些问题得到了有效解决。2022年,全球多家AI制药公司经历了融资、合作、交易等重要事件,本文结合医药魔方PharmaInvest数据库专有的评分系统,筛选了10家在2022年取得较大进展的AI制药公司,也是2023年该领域值得关注的10家公司,就其融资、交易和合作等情况进行简要介绍。
2023年1月16日
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英矽智能公布首款AI药物I期临床数据

1月10日,英矽智能宣布,特发性肺纤维化(IPF)候选药物INS018_055在新西兰临床I期试验中取得积极顶线数据,在安全性、耐受性、药代动力学(PK)方面均表现良好。INS018_055是一款由英矽智能端到端人工智能平台发现的、潜在全球首创(First-in-class)用于治疗特发性肺纤维化的候选药物。特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性瘢痕性肺部疾病,其特点是肺功能进行性和不可逆的下降,影响全球约500万人。IPF的预后效果不理想,患者中位生存期为3至4年,存在显著未被满足的临床需求。INS018_055是由英矽智能发现的首个抗纤维化小分子抑制剂,由其人工智能药物发现平台Pharma.AI识别的全新靶点,并设计的全新化合物。在这项针对INS018_055的随机、双盲、安慰剂对照I期研究中,研究人员在78例健康受试者中完成了单次(SAD)和多次剂量递增(MAD)试验,以评估候选药物的安全性、耐受性、药代动力学特性、食物效应、药物与药物相互作用。英矽智能于2022年2月启动受试者入组,并于同年11月结束最后一例受试者随访,目前该I期临床试验已经完成SAD和MAD队列的安全性和PK数据收集。研究数据表明,INS018_055在健康受试者中表现出良好的PK特征,给药7天后未发现明显蓄积,与此前临床前模型的预测结果一致。此外,INS018_055显示出良好的安全性和耐受性,研究期间并未产生死亡或严重不良事件(SAE)报告。该研究报告了1例停药事件,受试者处于MAD队列30
2023年1月10日
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《回望2022》| 牟晓盾:碱基编辑疗法,有望开启疾病治疗新篇章

转眼2022年已划上句号。尽管过去一年,资本寒冬席卷创新药领域,但是新技术、新疗法的发展并未停下脚步。辞旧迎新之际,医药魔方Pro策划了《回望2022》系列专栏,邀请了国内不同细分技术赛道的标杆性企业,以领域最前线的视角,回顾所在赛道2022年的里程碑进展,并展望2023年相关赛道可能取得的突破,期望能够为行业发展提振信心。03期嘉宾:正序生物
2023年1月9日
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2023年最值得关注的核酸药物公司TOP10

PLV平台综合了中性脂质低毒性的有利特征和促融合蛋白介导的高效递送性能。该系统可以实现广泛的生物分布,FAST蛋白可以帮助药物主动递送至靶器官,实现最佳治疗效果。FAST蛋白催化Fusogenix
2023年1月6日
自由知乎 自由微博
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《回望2022》| 仓勇:分子胶研发,技术为王

转眼2022年已划上句号。尽管过去一年,资本寒冬席卷创新药领域,但是新技术、新疗法的发展并未停下脚步。辞旧迎新之际,医药魔方Pro策划了《回望2022》系列专栏,邀请了国内不同细分技术赛道的标杆性企业,以领域最前线的视角,回顾所在赛道2022年的里程碑进展,并展望2023年相关赛道可能取得的突破,期望能够为行业发展提振信心。02期嘉宾:达歌生物
2023年1月5日
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《回望2022》| 杨林:细胞疗法百花齐放,现货型、实体瘤治疗将成大势

转眼2022年已划上句号。尽管过去一年,资本寒冬席卷创新药领域,但是新技术、新疗法的发展并未停下脚步。辞旧迎新之际,医药魔方Pro策划了《回望2022》系列专栏,邀请了国内不同细分技术赛道的标杆性企业,以领域最前线的视角,回顾所在赛道2022年的里程碑进展,并展望2023年相关赛道可能取得的突破,期望能够为行业发展提振信心。01期嘉宾:博生吉
2023年1月3日
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2022年全球核酸药物融资TOP10

核酸药物是创新药领域的热门赛道。目前在研或已上市的核酸药物类型包括:(1)反义寡核苷酸(ASO)疗法;(2)RNA干扰(RNAi)疗法;(3)信使RNA(mRNA)疗法;(4)核酸适配体(aptamer);(5)RNA激活(RNAa)疗法;(6)环状RNA疗法;(7)tRNA疗法等。2022年核酸药物领域的融资热度较2021年有所下滑,但多家公司融资额仍突破1亿美元大关。根据医药魔方PharmaInvest数据库和公开信息,医药魔方Pro整理了2022年全球核酸药物融资TOP10事件,供大家参考。值得一提的是,国内剂泰医药、深信生物、瑞科生物上榜。
2022年12月27日
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2022年全球AI制药融资TOP10

药物研发一直以来都是一项复杂的大工程。一款药物从研发到获批上市,需要大量的人力与时间成本。传统的药物研发普遍存在时间长、成本高和成功率低等问题,同时也高度依赖业内专家的专业知识与工作经验。随着人工智能(AI)和机器学习(ML)的不断发展,药物开发过程中的一些问题得到了有效解决。近几年来,AI技术在创新药领域的应用越来越多,将AI技术用于药物开发的创新药公司呈现出井喷式的增长,资本的持续助力成为AI药物研发赛道的重要驱动因素。2022年,AI制药领域的融资热情有目共睹。根据医药魔方PharmaInvest数据库和公开信息,医药魔方Pro整理、排列了全球AI制药融资TOP10事件。值得一提的是,国内剂泰医药、英矽智能均上榜。
2022年12月26日
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2022里程碑靶点:GnRH、BAG5

2021年底,医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章,受到了读者的广泛关注。转眼2022年接近尾声,今年我们依旧会为大家分享值得关注的100个新靶点,部分里程碑靶点搭配机制图抢先看。
2022年12月23日
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2022里程碑靶点:FXR、TASK-1

2021年底,医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章,受到了读者的广泛关注。转眼2022年接近尾声,今年我们依旧会为大家分享值得关注的100个新靶点,部分里程碑靶点搭配机制图抢先看。
2022年12月22日
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2022年全球细胞疗法融资TOP10

Bio官网浆细胞,也即终末分化的B细胞,已经进化到能够更容易地逃避免疫检测,此外它们天然地向骨髓输送和移植。这些特性驱动了强大的现货型药物开发潜力,而不需要其他类别的细胞药物所需的毒性预处理。
2022年12月22日
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2022里程碑靶点:PLD3、FSH、MFG-E8

2021年底,医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章,受到了读者的广泛关注。转眼2022年接近尾声,今年我们依旧会为大家分享值得关注的100个新靶点,部分里程碑靶点搭配机制图抢先看。
2022年12月21日
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2022里程碑靶点:GPNMB、SERT-nNOS

2021年底,医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章,受到了读者的广泛关注。转眼2022年接近尾声,今年我们依旧会为大家分享值得关注的100个新靶点,部分里程碑靶点搭配机制图抢先看。
2022年12月20日
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2022里程碑靶点:OSM、PEN2、INHBE

2021年底,医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章,受到了读者的广泛关注。转眼2022年接近尾声,今年我们依旧会为大家分享值得关注的100个新靶点,部分里程碑靶点搭配机制图抢先看。
2022年12月19日
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2022里程碑靶点:FLCN、CIDEB、ASGR1

2021年底,医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章,受到了读者的广泛关注。转眼2022年接近尾声,今年我们依旧会为大家分享值得关注的100个新靶点,部分里程碑靶点搭配机制图抢先看。
2022年12月16日
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2022里程碑靶点:TMEM251

2021年底,医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章,受到了读者的广泛关注。转眼2022年接近尾声,今年我们依旧会为大家分享值得关注的100个新靶点,部分里程碑靶点搭配机制图抢先看。
2022年12月15日
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2022里程碑靶点:P2X4 receptor

2021年底,医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章,受到了读者的广泛关注。转眼2022年接近尾声,今年我们依旧会为大家分享值得关注的100个新靶点,部分里程碑靶点搭配机制图抢先看。
2022年12月15日
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2022里程碑靶点:RASA2

2021年底,医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章,受到了读者的广泛关注。转眼2022年接近尾声,今年我们依旧会为大家分享值得关注的100个新靶点,部分里程碑靶点搭配机制图抢先看。8月24日,发表于Nature杂志上的一篇论文中,来自加州大学旧金山分校等机构的研究人员基于CRISPR技术确定了一种预防T细胞功能障碍的靶点基因——RASA2,并证明敲除该基因可使T细胞更具“韧性”。研究显示,RASA2的消除增强了T细胞对抗原的敏感性,并改善了CAR-T和TCR-T细胞的效应器功能和持久性。此外,抗原特异性T细胞中的RASA2消除可以增强肿瘤控制,并延长血液瘤和实体瘤的多个临床前模型动物的存活时间推荐阅读:Nature:让抗癌T细胞更有效、更持久!新靶点RASA2“有戏”填写调研问卷
2022年12月14日
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2022里程碑靶点:MC5R

2021年底,医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章,受到了读者的广泛关注。转眼2022年接近尾声,今年我们依旧会为大家分享值得关注的100个新靶点,部分里程碑靶点搭配机制图抢先看。8月4日,中国科学技术大学生命科学与医学部周荣斌、江维教授团队与转化医学与创新药物国家重点实验室唐任宏团队合作,在Science发表研究论文,报道了下丘脑-垂体轴及其产生的激素α-促黑细胞刺激素(α-MSH)在介导肿瘤诱导的髓系造血和免疫抑制中的关键作用。研究显示,不管是免疫检查点治疗(ICT)敏感还是抵抗的肿瘤模型中,利用多肽抑制剂阻断α-MSH的受体MC5R均可抑制肿瘤生长,且MC5R多肽抑制剂与抗PD-1抗体联合使用可提高ICT的效率。此外,研究发现非小细胞肺癌和恶性头颈癌患者血清中α-MSH浓度显著升高并与外周血中的骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)比例呈正相关。这些结果表明,MC5R可以作为一个潜在的肿瘤免疫治疗新靶点。推荐阅读:中国科学家Science最新成果:癌症免疫治疗新靶点——MC5R参考资料:[1]中国科大发现肿瘤免疫治疗新潜在靶点(来源:中国科技大学)填写调研问卷
2022年12月14日
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2022里程碑靶点:FMRP

2021年底,医药魔方Pro推出了《100个新靶点》年度盘点特别企划文章,受到了读者的广泛关注。转眼2022年接近尾声,今年我们依旧会为大家分享值得关注的100个新靶点,部分里程碑靶点搭配机制图抢先看。11月18日,发表在Science杂志上的一项研究中,来自瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)等机构的研究人员发现,一种名为脆性X染色体智力迟滞蛋白(FMRP)的蛋白质在帮助肿瘤逃避免疫系统攻击方面起着关键作用。通常,FMRP参与调节神经元中的蛋白质翻译和mRNA的稳定性,但这项研究证明它在多种癌症中表达上调。研究还显示,表达FMRP的肿瘤会产生IL-33,这是一种诱导调节性T细胞(Treg)产生的蛋白质,而Treg可以抑制免疫反应。它们还产生蛋白质S,一种已知可促进肿瘤生长的糖蛋白。最后,肿瘤产生外泌体,触发一种通常有助于伤口愈合和组织修复的巨噬细胞(M2型)的产生。这3个因素都具有免疫抑制性,有助于肿瘤抵抗T淋巴细胞攻击。相反,FMRP敲除肿瘤细胞实际上下调了所有3种因子(IL-33、蛋白S和外泌体),同时上调了一种不同的趋化因子CCL7,这有助于招募和激活T细胞。这一过程通过诱导免疫刺激巨噬细胞(M1型)而得到进一步的帮助。这些细胞产生其他3种促炎蛋白,它们与CCL7一起招募T细胞。总结来看,这项工作发现了一种先前未被认识到的肿瘤逃避免疫攻击的机制,证明FMRP是一种新的有潜力的癌症治疗靶点,值得进一步开发。EPFL已经基于这项成果孵化了Opna
2022年12月14日
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Nature | 阿尔茨海默病新靶点PLD3,不依赖淀粉样蛋白清除

2022年11月30日,复旦大学青年研究员袁鹏与美国耶鲁大学Grutzendler团队合作,于Nature在线发文[1]报道,他们发现阿尔茨海默病(AD)中β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积周围存在大量的轴突球状体的膨大病变结构,它们阻碍神经信号传导,影响神经网络功能,而溶酶体蛋白PLD3可以作为调控此病变的分子靶点。AD患者记忆力和认知功能持续恶化,存在广泛的神经回路阻断和网络连接异常。Aβ沉积形成细胞外斑块被认为会引发一系列病理过程,最终导致认知障碍。然而Aβ沉积与神经网络障碍之间确切的细胞机制依然不清楚。在病人或转基因小鼠的脑组织中,均可观察到Aß沉积周围存在明显增大的神经元突起(图1),而这一AD的标志性病理还没有得到足够研究。针对这一病理,这项研究通过高质量的结构成像、活体钙成像、电压成像、计算建模及基因编辑等方法对其进行了结构和功能解析。图1
2022年12月10日
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Nature重磅:一种常见药物,或许能预防新冠

疫苗通过训练人体的免疫系统识别和清除SARS-CoV-2病毒,改变了COVID-19大流行的进程。然而,当个体免疫功能低下或感染某些病毒变体时,疫苗的功效可能要打折扣。尽管国际社会为全球疫苗公平分配做出巨大努力,由于疫苗成本和供应的差异,不是每个人都能接种疫苗。后疫苗时代,对于COVID-19的管理将转变为防止未接种疫苗的高危人群感染SARS-CoV-2。而使用全球广泛可获得的药物将提供解决方案。12月5日,Nature杂志发表了英国剑桥大学Fotios
2022年12月6日
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Science:破解癌症免疫治疗耐药之谜,新靶点FMRP浮出水面!

免疫疗法是一种前沿癌症疗法,其通过改变患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。尽管成功率很高,但免疫疗法还是一再遇到一个顽固障碍,即肿瘤免疫逃逸,导致耐药性。科学家们正在努力探索攻克这一难题。近期,来自瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)等机构的研究人员发现,一种名为脆性X染色体智力迟滞蛋白(FMRP)的蛋白质在帮助肿瘤逃避免疫系统攻击方面起着关键作用。通常,FMRP参与调节神经元中的蛋白质翻译和mRNA的稳定性,但这项研究证明它在多种癌症中表达上调。相关成果于11月18日发表在Science杂志上。这项发现也使EPFL孵化出了Opna
2022年11月28日
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下一个神药?PD-1抗体还能抗衰老!

随着年龄增大,人体内蓄积的衰老细胞将导致各种与年龄相关的炎症和疾病。然而,人们对这种蓄积背后的分子基础以及这种现象能否作为延缓衰老的靶点还知之甚少。近期,Nature杂志刊发了东京大学医学科学研究所Makoto
2022年11月27日
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诺奖得主James P. Allison最新发文!免疫检查点疗法:勇往直前

近期热门万津:创新药投资,正在重新出发比AlphaFold快60倍!Meta
2022年11月13日
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中国科学家Science发表抗抑郁药研究重磅突破!革新抑郁症经典 “单胺假说”

抑郁症是一种常见的精神疾病,其发病率逐年增高,易出现自杀等严重后果,受到广泛的重视。20世纪50年代早期,单胺氧化酶(MAO)抑制剂异丙烟肼(Iproniazid)的使用拉开了人们利用药物对抗抑郁症的序幕。5-羟色胺转运体(SERT)是目前抗抑郁药的主要靶点,其理论基础是
2022年11月12日
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击败AlphaFold2!新的语言模型带来蛋白结构预测新突破 | Nature子刊

去年,两种深度学习方法AlphaFold2和RoseTTAFold的重大突破,使蛋白质结构预测领域持续数10年的研究达到了顶峰,这两种方法几乎与蛋白质结构测定的实验方法一样准确。但是这两种算法都消耗了大量的计算资源,而且因为它们依赖于多个序列比对作为输入,所以在预测孤儿蛋白(orphan
2022年11月10日
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比AlphaFold2快3.5万倍,AI制药明星公司入局抗体开发

DB已经从100万个预测结构扩展到超过2亿个预测结构,扩大超过200倍,涵盖地球上几乎所有已知蛋白质;近日,Meta
2022年11月4日
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比AlphaFold快60倍!Meta AI开放6亿+蛋白质结构,150亿语言模型用两周完成

Rives表示,这种训练使神经网络对蛋白质序列有了直观的理解,这些蛋白质序列包含了关于它们形状的信息。接着,在DeepMind开创性的蛋白质结构AI
2022年11月2日
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万津:创新药投资,正在重新出发

《创投眼》栏目主要分享生物医药创业者的行业理解和创业理念,传递投资人的投资逻辑和产业思考,促进创业者与投资人的需求匹配,助力前沿技术成果转化。01期嘉宾:源津创投
2022年10月11日
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干货收藏:CAR-T细胞疗法「图鉴」

出品:医药魔方媒体文案:白露绘制及排版:辛格、珂珂监制:曼话、MS-
2022年10月10日
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KineTAC来了,降解细胞外蛋白有戏 | Nature子刊

由于蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)和分子胶类降解剂需要E3连接酶和蛋白酶体的参与,此类药物只能降解细胞内的靶蛋白。然而,绝大多数可成药靶标位于细胞表面或细胞外,研发人员对开发细胞膜外蛋白降解剂的兴趣愈发浓厚。部分降解细胞外蛋白的降解剂来源:Nature
2022年10月9日
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2022年诺贝尔化学奖揭晓:三位科学家因“点击化学和生物正交化学”相关发现获奖

Sanger曾在1958年和1980年分别因其“所做的蛋白质(尤其是胰岛素)结构方面的工作”和“在核酸碱基序列测定方面做出的贡献”两次获得诺贝尔化学奖,是首位两次获该奖的科学家。
2022年10月5日
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2022年诺贝尔生理学或医学奖揭晓:瑞典科学家Svante Pääbo获奖

Rous,获奖时87岁(1966年获奖)。截至2021年,12位获得诺贝尔生理学或医学奖的女性科学家(来源:诺奖官网)去年,David
2022年10月3日
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Nature:PROTAC之后,PROTAB来了

目前,靶向细胞膜受体的药物需要通过拮抗受体结合或激酶活性实现抑制功能。然而,大多数哺乳动物的蛋白结构包含多个相互协调的结构域,抑制单个结构域的功能无法完全屏蔽蛋白活性。临床上,以蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)为代表的蛋白降解技术相对于单纯的靶标抑制具有额外的优势。然而,设计可以同时结合2个大体积蛋白质导致PROTAC分子结构复杂,口服生物利用度低。9月22日,来自基因泰克的科学家开发了一种蛋白水解靶向抗体(PROTAB)技术。PROTAB是一种抗体分子,可以同时结合细胞膜E3连接酶和跨膜蛋白,从而诱导靶蛋白在体内外降解。这项研究提出了一种可实现快速开发具有生物活性的细胞表面蛋白降解剂的策略,相关研究发表在Nature杂志上。来源:Nature胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)是一种受体赖氨酸激酶,在多种组织和肿瘤中介导生长因子信号转导,目前针对该靶点的teprotumumab药物已获批上市。RNF43和ZNRF3是两种细胞膜E3连接酶。作为概念验证,研究人员首先开发了靶向IGF1R的PROTAB。研究人员设计的PROTAB是一种双抗,结构一端靶向IGF1R,另一端靶向RNF43或ZNRF3的N端糖蛋白D(gD)。将该PROTAB加入表达融合gD的RNF43或ZNRF3细胞中,细胞表面的IGF1R被有效降解,而没有表达这种E3连接酶的细胞不受影响。需要注意的是,PROTAB对IGF1R的亲和力并不能完全预测靶蛋白的降解效果,这表明表位结构及三元复合物的几何形状将影响靶标降解效率。靶向IGF1R的PROTAB结构示意图(来源:Nature)以蛋白酶体抑制剂MG132和自噬-溶酶体途径抑制剂巴弗洛霉素A1研究PROTAB的降解机理发现,MG132和巴弗洛霉素A1都可下调靶蛋白的降解水平,这表明PROTAB可同时依赖上述途径诱导靶蛋白降解。蛋白质组学研究结果显示,PROTAB处理后IGF1R蛋白水平显著下调,IGF1R的几种下游蛋白水平也存在一定程度下降;这项数据充分证明了这项技术的特异性。研究进一步评估了PROTAB技术的通用性,靶向膜相关蛋白HER2和PD-L1开发的PROTAB导致细胞中靶蛋白显著降解。这些结果证明了PROTAB技术可有效降解多种热门细胞表面靶点,未来潜力巨大。PROTAC的发展瓶颈是E3连接酶的选择,部分原因是难以获得高亲和力的E3连接酶配体。在已知的449种E3连接酶中,已有38种被认为是细胞表面E3连接酶。拓宽PROTAB适用的E3连接酶将促进这一技术的发展。研究人员利用抗gD抗体在细胞表面识别出许多新鉴定的E3连接酶。为评估这些E3连接酶是否可以降解非天然靶标,研究人员基于这些新的E3连接酶设计的PROTAB同样诱导了蛋白降解。2021年1月报道的基于抗体的PROTAC(AbTAC)技术与PROTAB有相似之处。AbTAC本质上也是一个双抗,可招募膜结合E3连接酶来降解细胞表面蛋白,研究显示,AbTAC能够通过招募膜结合E3连接酶RNF43(跨膜E3连接酶)基于核内体-溶酶体途径诱导降解PD-L1。AbTAC示意图(来源:Signal
2022年9月24日
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刘明耀访谈 | 中国CAR-T技术首登Nature,究竟给行业带来怎样的突破?

CART®平台开发的名为“靶向CD19非病毒PD1定点整合CAR-T细胞注射液”(管线代号:BRL-201)的临床试验申请(IND),正式获得CDE受理,受理号:CXSL2200465国。专家访谈
2022年9月19日
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比AlphaFold更强?1天2篇Science,这个团队的新技术几秒钟生成全新蛋白质

人工智能(AI)的巨大进步意味着研究人员可以几秒钟而不再需要几个月时间设计出完全原创的分子。今年6月韩国监管机构批准了首款人类设计的全新的蛋白质制成的COVID疫苗GBP510,该疫苗基于近十年前研究人员通过劳动密集型反复试验制造的球形蛋白质纳米颗粒。而今年7月,DeepMind透露,最新版本的AlphaFold已经预测了已知的所有蛋白质结构。最近几个月,
2022年9月16日
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比尔·盖茨支持,这家AI制药公司最新融资1.25亿美元

Keiper说:“投资者对此次融资的大力支持证明了Nimbus当前临床和临床前项目组合的承诺和差异化,以及我们高效的药物发现引擎的成功。欢迎SV
2022年9月13日
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2022年生物技术猛公司榜单出炉,这15家公司究竟带来哪些突破?

Therapeutics的平台旨在创造可编程的长效mRNA药物,有朝一日只需一剂就能提供治疗入选理由:mRNA在COVID-19大流行的严峻考验中证明了自己,但正如Strand
2022年9月12日
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Nature:让抗癌T细胞更有效、更持久!新靶点RASA2“有戏”

抗体药物命名规则图解Science里程碑:AI成功设计自然界中尚不存在的蛋白,有望变革抗癌药、疫苗研发陈列平Nature最新综述:深刻反思,PD-1联合疗法临床试验
2022年8月25日