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Nature：让抗癌T细胞更有效、更持久！新靶点RASA2“有戏”

白露 医药魔方Pro 2023-01-24
收录于合集 #新靶点 146个
 
癌症免疫治疗中使用的T细胞可能会因对抗癌细胞的任务而耗竭，或在进入肿瘤时因免疫抑制信号而“停工”。靶向基因编辑具有克服这些限制以及增强T细胞治疗功能的潜力。

8月24日，在发表于Nature杂志上的一篇论文中，来自加州大学旧金山分校和Gladstone研究所的研究人员基于CRISPR技术确定了一种预防T细胞功能障碍的靶点基因——RASA2，并证明敲除该基因可使T细胞更具“韧性”。“通过敲除单个基因，我们创造出的细胞不仅是有效的肿瘤细胞杀手，而且是更持久的杀手，” 文章第一作者Julia Carnevale博士说道。


文章通讯作者之一Alex Marson博士表示：“我们成功地构建了更好、更强、寿命更长的T细胞，这将改善血液瘤和实体瘤的治疗”。他与癌症生物学家Alan Ashworth博士共同领导了这项研究。

来源：加州大学旧金山分校官网

在这项工作中，研究小组利用CRISPR筛选可以在人类T细胞池中一次一个地关闭基因组中的每个基因，他们发现了一些可以使T细胞对肿瘤中常见免疫抑制微环境的关键方面产生抵抗的候选基因。其中，一个名为RASA2的基因引起了研究人员的兴趣，因为它之前从未被与免疫细胞功能关联。

“这是一个无人涉足的的T细胞生物学，通过关注RASA2，我们想知道控制人类T细胞中该基因的表达是否会使其成为更敏感的免疫疗法。”研究人员说道。

接着，该团队创建了RASA2基因敲除的T细胞，然后通过将这些T细胞反复暴露于癌细胞以及肿瘤微环境模型中，对其进行各种“应激测试”。

他们将这些细胞的性能与仍然含有功能性RASA2基因的原始治疗性T细胞的性能进行了比较，发现在原始细胞失去抗癌能力很久之后，RASA2被敲除的细胞仍然“不知疲倦”。RASA2的消除增强了T细胞对抗原的敏感性，并改善了CAR-T和TCR-T细胞的效应器功能和持久性。此外，抗原特异性T细胞中的RASA2消除可以增强肿瘤控制，并延长血液瘤和实体瘤的多个临床前模型动物的存活时间。这些研究结果是一致的。

T细胞中的RAS信号和下游转录程序。RAS信号是T细胞中控制细胞活化、增殖和分化的多个通路的主要交叉点。RASA2减弱RAS信号。（来源：Nature）

研究人员还将RASA2，一种RasGTP酶激活蛋白（RasGAP），鉴定为人类T细胞中的信号检查点，其在急性T细胞受体刺激时下调，并随着慢性抗原暴露而逐渐增加。Carnevale说：“消除RASA2的细胞可以保持杀伤力。我们似乎在系统中找到了‘刹车’，松开‘刹车’可以释放这些治疗细胞的潜力。”

在发现这个有希望的靶点后，Carnevale及同事们正在临床前模型中对其进行研究，以精简其有效性并评估其安全性。这是研究的一个重要方面，因为需要确保当消除RASA2的“刹车”作用时，T细胞只识别和攻击癌细胞，而非健康细胞。

研究小组还与该研究所其他实验室合作，通过将多种新技术与RASA2消除相结合，以改进现有的T细胞疗法，为临床试验打下基础。Carnevale说：“即使在最好的情况下，免疫疗法也不适用于所有患者，而且有许多复发的例子。如果我们能通过找到正确的方式重新与T细胞建立联系，以扩大这种治疗方法的边界，那将是激动人心的。”

最后，Marson总结道：“这项研究指出了RASA2在免疫学中具有先前从未被探索过的作用。使用CRISPR技术研究基因组中的每个基因，类似的系统研究不仅将加速癌症疗法的设计，还将有助于设计更好地治疗从自身免疫性疾病到传染病等各种疾病的细胞药物。”

参考资料：
1# Julia Carnevale et al. RASA2ablation in T cells boosts antigen sensitivity and long-term function. Nature. (2022)
2# Giving Immunotherapy Cells Resilience to Pass the “Stress Test”（来源：加州大学旧金山分校官网）

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