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KineTAC来了，降解细胞外蛋白有戏 | Nature子刊

肖恩 医药魔方Pro 2023-02-09
收录于合集 #蛋白降解剂 74个

由于蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）和分子胶类降解剂需要E3连接酶和蛋白酶体的参与，此类药物只能降解细胞内的靶蛋白。然而，绝大多数可成药靶标位于细胞表面或细胞外，研发人员对开发细胞膜外蛋白降解剂的兴趣愈发浓厚。

部分降解细胞外蛋白的降解剂

来源：Nature Biotechnology、医药魔方

尽管一些科学家团队已经开发出了降解细胞外蛋白的降解剂（如上表），但多种技术都只能诱导细胞膜表面的靶蛋白降解，而对细胞外的可溶性蛋白靶标无能为力。近日，Katarina Pance等人在Nature Biotechnology杂志上发表了最新研究成果，报道了一种利用诱饵受体CXCR7将细胞膜及细胞外靶蛋白运送至溶酶体降解的新型降解剂，即细胞因子受体靶向嵌合体（cytokine receptor-targeting chimera，KineTACs）技术。

来源：Nature Biotechnology

KineTAC是一类基于人支架蛋白构造的完全重组的双抗，利用内源性细胞因子介导的同源受体内化，诱导细胞表面和细胞外靶蛋白经溶酶体降解。研究人员利用趋化因子CXCL12作为概念验证。CXCL12可以与诱饵受体CXCR7结合后内化。因此，KineTAC一端为趋化因子CXCL12，另一端结合靶蛋白，复合物进入溶酶体后靶蛋白被降解。

KineTAC降解细胞膜蛋白作用机理（来源：Nature Biotechnology）

研究人员首先将CXCL12趋化因子与FDA批准的PD-L1抑制剂atezolizumab融合构成KineTAC分子CXCL12–Atz。该分子在MDA-MB-231细胞系中PD-L1最高降解量可达近70%（100 nM）。一般而言，二价化合物在高剂量下趋向于分别与两种靶标形成二价复合物，即“钩状效应”。但是CXCL12–Atz在500 nM剂量下仍未观察到降解程度降低，说明CXCL12–Atz在较宽的剂量范围内有效。此外，研究人员还开发了靶向HER2和EGFR等8种膜蛋白的KineTAC分子，均成功降解靶蛋白，证明了这项技术的通用性。

接下来，研究人员尝试利用这种技术降解细胞外可溶性蛋白。VEGF和TNF-α是两种对肿瘤治疗意义重大的细胞外可溶性蛋白。研究人员利用FDA批准的VEGF抑制剂bevacizumab开发的KineTAC分子CXCL12–Beva有效介导HeLa细胞模型中VEGF的细胞内吞和降解；而利用adalimumab开发的CXCL12–Ada也有效介导了TNF-α的降解。因此，KineTAC对细胞外可溶性蛋白同样有效。

KineTAC降解细胞外可溶性蛋白作用机理（来源：Nature Biotechnology）

总结而言，KineTAC是一种多功能和模块化的靶向降解平台，可降解各类细胞的细胞表面和细胞外可溶性蛋白。由于不同的降解途径将赋予各类蛋白降解技术不同的特异性和降解范围，这种利用CXCR7的KineTAC降解技术可能具有组织选择性和更好的降解效率。

推荐阅读：

参考资料：
[1] Katarina Pance et al. Modular cytokine receptor-targeting chimeras for targeted degradation of cell surface and extracellular proteins. Nature Biotechnology. 2022.
[2] 温灿. 高效持久清除乙肝病毒的新型抗体研究. 厦门大学. 2019.

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