中国科学家Science发表抗抑郁药研究重磅突破！革新抑郁症经典 “单胺假说”

抑郁症是一种常见的精神疾病，其发病率逐年增高，易出现自杀等严重后果，受到广泛的重视。20世纪50年代早期，单胺氧化酶（MAO）抑制剂异丙烟肼（Iproniazid）的使用拉开了人们利用药物对抗抑郁症的序幕。5-羟色胺转运体（SERT）是目前抗抑郁药的主要靶点，其理论基础是 “单胺假说”，即抑郁症患者神经突触间隙的可利用单胺类神经递质（主要为5-羟色胺，5-HT）浓度明显下降，因此升高其浓度能发挥抗抑郁作用。然而，此类药物的缺点是延迟起效，经典抗抑郁药物氟西汀需要2–4周才开始显现疗效，严重阻碍了重症抑郁患者急性期的治疗，且此类药物还存在效率低、疗效不稳定，部分患者甚至会出现症状加重等问题。

近年来，NMDAR阻断剂氯胺酮被发现具有快速抗抑郁作用。但是氯胺酮潜在的成瘾性和引发精神分裂症的风险引起了人们的担忧。因此，科学家们仍在探索新的、安全快速有效的抗抑郁药物靶点和化合物。

2022年10月27日，南京医科大学药学院周其冈、朱东亚、厉廷有团队在Science上发表重要研究成果，他们发现了一个能够开发快速抗抑郁药物的新靶点，并合成了一种有望克服现有药物缺陷、快速起效的候选抗抑郁药物。这一全新靶点的发现，也对抑郁症经典“单胺假说”具有革新意义。

先前的研究已表明，中缝背核（DRN）区是大脑中5-HT的主要来源，在调节抑郁情绪中起着重要作用。在生理条件下，DRN中胞体树突(somatodendritic) 5-HT/5-HT1A自身受体(5-HT_1AR_autos) 的激活可抑制5-HT能神经元的神经放电，导致皮质、海马区和大脑其他区域5-HT释放减少。而在抑郁状态下，DRN中的胞体树突5-HT_1AR_autos过度活跃，导致5-HT神经元的放电频率降低，突触间隙中5-HT水平降低，以及5-HT/突触后 5-HT1A异源性受体（5-HT_1AR_heters）失活。

DRN中5-HT/5-HT_1AR_autos的作用与皮质和海马区中5-HT/突触后5-HT_1AR_heters的作用完全相反。5-HT_1AR_autos的脱敏在治疗后几周内打破了5-HT_1AR_autos和5-HT_1AR_heters之间的平衡，并通过突触后5-HT_1AR_heters诱导抗抑郁作用。这也解释了为什么基于“单胺假说”开发的抗抑郁药起效延迟。

经过多年深入研究，研究团队发现了位于DRN区的SERT与神经元型一氧化氮合酶（nNOS）耦联靶点——SERT-nNOS。解开SERT-nNOS耦联，能够不依赖于5-HT_1AR_autos 脱敏，发挥快速抗抑郁作用。

具体而言，慢性应激源通过促进SERT-nNOS结合，从而减少SERT对5-HT的转运，增加细胞间5-HT浓度，促进DRN区胞体树突5-HT_1AR_autos的激活，并引起抑郁症。将SERT与nNOS分离可逆转这一病理过程。

这项研究还进一步揭示了SERT-nNOS偶联的结合位点：SERT的C末端与nNOS的PDZ结构域相结合。随后，研究团队筛选出Ac（乙酰化）-Ala（丙氨酸）-Val（缬氨酸）-OH的结构可以与nNOS的PDZ结构域紧密相连，且对于解开SERT-nNOS偶联具有关键作用。

基于上述发现，一种快速起效抗抑郁先导化合物ZZL-7 (Ac-Ala-Val-OCH3) 被合成出来。在ZZL-7与nNOS的PDZ结构域形成的复合物中存在氢键连接，这进一步加强了结合的紧密程度。

来源：Science

小鼠抑郁症模型实验表明ZZL-7起效快速，在注射2小时后即可发挥抗抑郁作用，并且对活动、记忆或认知没有影响，也不会诱发成瘾、攻击性行为或异常脑电波等毒副作用，适合广泛应用。

总的来说，这项研究证明了解开SERT-nNOS偶联可以快速逆转CMS在小鼠中引起的抑郁行为，克服了一些现有抗抑郁症药物的缺陷，为开发抑郁症等情绪障碍的治疗方法开辟了一条新途径。