《回望2022》| 蔡家强：寒冬之下，ADC药物“逆流而上”
转眼2022年已划上句号。尽管过去一年，资本寒冬席卷创新药领域，但是新技术、新疗法的发展并未停下脚步。辞旧迎新之际，医药魔方Pro策划了《回望2022》系列专栏，邀请了国内不同细分技术赛道的标杆性企业，以领域最前线的视角，回顾所在赛道2022年的里程碑进展，并展望2023年相关赛道可能取得的突破，期望能够为行业发展提振信心。
04期
嘉宾：宜联生物 联合创始人、CSO 蔡家强博士
赛道：抗体偶联药物（ADC）
刚刚过去的2022年，无论是一级市场，还是二级市场，生物医药行业都经历了一个难忘的低谷。但是在这个低谷中，抗体偶联药物（ADC）赛道可以说是独善其身，逆流而上。2022年ADC的突出表现可以用下面几个里程碑事件来说明：
在2022年的ASCO会议上，第一三共和阿斯利康公布了DS-8201（T-DXd ）对HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌（mBC）（DESTINY-Breast04）的有效性，以及DS-8201用于HER2阳性乳腺癌2线和T-DM1头对头的研究优效结果（DESTINY-Breast04）。随后进一步公布了HER2阳性乳腺癌2线DS-8201取得了28.8个月的PFS，对比T-MD1的中位PFS 6.8个月。DS-8201正在改变多种HER2阳性肿瘤的治疗手段。
2022年5月，科伦药业公布了和默沙东的项目A（后来公布为TROP2 ADC）的授权许可；2个月后科伦药业再次公布了和默沙东的项目B（后来公布为Claudin18.2 ADC）的授权许可；2022年12月，科伦药业年内第三次公布了和默沙东在7个ADC项目上的全面合作。3项不同合作的潜在交易总额达到前所未有的118亿美元。这无疑是对2022年创新药“me too”和“内卷”两个贬义词的最好的否定，给中国创新药研发实实在在地打了一剂强心针。
2022年12月23日，韩国LegoChem Biosciences宣布了与安进（Amgen）5个靶点，潜在总交易额12.5亿美元的授权许可。
Mersana在2022年分别宣布了和杨森（3个ADC，预付款4000万美元、里程金超10亿美元）、GSK（XMT-2056，HER2 STING ADC，合作潜在总额14.6亿美元）以及德国默克(2个STING ADC，预付款3000万美元、里程金8亿美元) 的授权许可，累计潜在交易总额超33亿美元。
双里程碑
借助全球ADC的东风，宜联生物2022年也取代了非常优秀的阶段性成果。在融资方面，2022年，在寒冬之下，宜联生物完成了7000万美元的B轮融资，到目前为止已累计完成1.2亿美元的股权融资。
在研发方面，针对提高抗原低表达靶点ADC的药效和解决传统ADC胞内机制容易产生耐药的问题，宜联实现了“胞外”和“胞内”双重裂解机制的TMALINTM linker-payload平台技术设计。利用上述平台技术，两个ADC项目（YL201，4月获得FDA临床试验默示许可；YL202，9月获得FDA临床试验默示许可，11月获CDE临床试验默示许可）分别在中国和美国获得临床许可，目前正在有序的开展针对晚期实体瘤的临床研究。
关键挑战
尽管DS-8201在临床上获得了巨大的成功，ADC领域在技术上仍然面临很大的挑战。
在抗体和靶抗原方面，很多靶点抗原表达低，传统ADC对这些靶点难以起到好的治疗效果。此外，传统ADC要求抗体能够被细胞内吞并进入溶酶体，因此能够用于ADC药物的抗体选择也受到内吞能力限制。ADC分子量大，肿瘤富集速度慢，向实体瘤渗透率低，因此在实体瘤治疗方面仍然存在一些障碍。
在连接子和连接技术方面，传统马来酰亚胺ADC linker-payload容易和血液中白蛋白反应发生脱落，易产生血液毒性或肝毒性。传统连接子在血液中稳定性往往相对较差，容易裂解引起毒素脱落，而产生系统毒性反应。传统ADC需要通过肿瘤细胞内吞，溶酶体裂解等过程，很多的环节可以造成ADC耐药或完全没有治疗效果。
在小分子毒素方面，目前ADC领域可用的毒素类型太少，ADC研发缺乏更多不同机理的小分子毒素选择。
应对策略
针对ADC领域诸多技术问题，随着全球医药行业对ADC的看好，研发投入不断加强，新技术也不断出现。为了克服抗原低表达而可能引起的疗效问题，宜联生物率先提出了“胞外”和“胞内”双重裂解机制的TMALINTM ADC linker-payload技术。同时像双抗ADC，纳米抗体ADC等也有多款已经在临床开发中。
在解决传统传统马来酰亚胺ADC linker-payload容易和血液中白蛋白反应发生脱落问题上，科伦药业率先使用了一种不可逆的嘧啶连接头，并且在临床上被验证可行。
在新型毒素开发上，多家企业在进行免疫激动剂的试探，TLR7，TLR8，TLR9的激动剂已经有报道用于ADC，并且在进行临床研究。Mersana和GSK、德国默克的合作也是基于STING激动剂的ADC。如果企业已经有小分子STING激动剂或者TLR激动剂，并且愿意承担一些创新失败的风险，可尝试探索基于STING激动剂的ADC的研发。如果像Mersana和科伦一样能够实现和MNC之间的合作，也可以进一步分担风险。
2023年，我们期待可以看到双抗ADC领域的进展，希望双抗ADC能在临床上实现突破。和双抗ADC对应的是双毒素ADC，目前也有多家企业在进行研发，对此也有很多的期待。但理性的（rational）多靶点药物研发在过去还缺少成功的先例，希望在ADC上能够突破。同时，对宜联生物的TMALINTM技术，我们也有巨大的期盼。
全球ADC研发在DS-8201的推动之下，目前可以说是百花齐放，坚信5年后ADC不但在技术方面，在抗体抗原靶点和小分子靶点选择方面一定会取得大的突破，为肿瘤患者提供更好的治疗手段；同时，在非肿瘤领域也同样有所期待。
宜联生物将继续坚持走一条稳健的发展道路，以未满足的临床需求为第一目标，不断在技术上实现突破，开发新的更多、更好的linker-payload技术。
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