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后大流行时期的生活51——药物与病毒载量（下）

淡斋达原 淡斋达原 2023-12-24
在上一期的分享中我们提到了可以有效针对TMPRSS2受体的溴己新、西尼地平和卡莫司他这种并非针对新冠病毒研究开发的“老药”，有读者给我留言询问为何不直接介绍现在已经上市的针对新冠病毒的抗病毒新药。我可能之后确实会分享一期关于新冠抗病毒新药的内容，特别是随着最近诸多国产新冠药物的问世（不要挖坑了。）。但这里其实涉及到一个“老药新用”的内在逻辑。

老药由于使用时间长，其安全性和疗效已经经过了长期的市场检验，各种不良反应和药物禁忌也相对清楚。而新药由于面市时间较短，临床使用的时间并不长，对于其毒副作用和治疗效果往往还需要更长时间的探索和检验。同时药物的专利年限一般是20年，当老药失去或即将失去专利保护时，一些医药公司有时候稍微改变一下老药的分子式，重新命名药品，就当研发出了新药。其实这些“伪新药”疗效并不见得会比老药好甚至可能不如老药。医药公司出于资本运作和盈利的需求，在面对新型疾病时往往更倾向于研发新药而不是重启老药的效果研究，因为老药往往意味着很可能已经过了专利保护期，研究老药不会带来资本上的收益。还有些药物说明书上并没有显示可以治疗某些病症，但医生或研究人员可能在临床研究中发现，这些药物对于治疗一些新发现的病症有很好的效果。
新冠病毒作为2019年才发现的并迅速席卷全球的“新”病毒，有针对性的研发新药就非常符合医药公司的需求，而在尚未完全确认新药安全性的情况下，一些被证实有一定效果的老药或许会是一种选择。
再次声明：我个人非常不建议非高危人群在暴露后或感染初期擅自使用任何处方药，如果确有需求请一定要在咨询医生或药剂师的前提下结合自身情况服用。如果已经确认感染（核酸或抗原呈阳性），最好前往医院寻求正规医疗干预，请不要擅自进行治疗。高危人群建议根据自身身体情况提前向医生进行咨询，根据医生的指示准备相关药物，并在感染后及时就医。我在这里仅仅只是提供药物或补剂原理方面的信息分享。
在上期介绍完针对TMPRSS2受体的药物，我们这期先开始介绍和新冠病毒感染关系更为密切的ACE2受体相关的药物。

一、竞争性受体结合药物

研究发现，新冠病毒介导的RAS失衡是新冠患者出现多器官损伤的可能机制之一。新冠病毒通过表面的Spike蛋白与血管紧张素转化酶2（ACE2）结合入侵细胞，引起ACE2的破坏，使其整体表达水平下降，而对血管紧张素转化酶（ACE）的表达无影响，导致机体出现ACE/ACE2失衡，所以RAS抑制剂就成为了一种对抗新冠病毒的选择。简单的说RAS抑制剂在原理上是通过和新冠病毒竞争结合ACE2受体，从而达到减缓病毒进入细胞的速度，也是变相降低了病毒载量，可以给免疫系统争取更多的时间。

（一）替米沙坦
替米沙坦作为一款传统降压药，血液半衰期长达24小时，是目前半衰期最长的ARB类药物（Angiotensin Receptor Blocker，血管紧张素转换酶受体抑制剂），较长的半衰期保证了降压作用可持续24小时。与其它ARB类药物不同，替米沙坦经肾脏排泄率不足2%，因此肾脏受损不会影响药代动力学特性，同时替米沙坦也是获批降低高血压和降低心血管风险双适应症的ARB药物。在2021年的一项体外研究中，研究人员发现25µg/mL的替米沙坦可显著降低病毒复制速率，50µg/mL的替米沙坦几乎完全抑制感染。
中国医学科学院基础医学研究所（北京协和医学院基础学院）的蒋澄宇教授、姜晶梅教授以及北京协和医院徐军主任医师也于发表过一篇文章，强调了与WHO推荐药物相比，替米沙坦在新冠治疗上的潜力，可以实现降低新冠住院患者81%的死亡率。（https://www.nature.com/articles/s41421-022-00454-7）

所以如果是本身就有高血压的患者，在感染初期经过医生评估后使用替米沙坦进行干预，或许可以在很大程度降低病毒载量，减少转为重症的相关风险。

（二）氯沙坦
氯沙坦和替米沙坦类似，也是一款比较老的降压药，都是ABR类药物。虽然可能由于氯沙坦对ACE2受体的亲和力不如替米沙坦，所以在和替米沙坦的同一份研究中显示其仅可以降低了33%的新冠入院死亡率。其实也是相当不错的数据表现，但替米沙坦的效果太过亮眼了。

同样，如果是本身就有高血压的患者，可以根据自身的药物禁忌情况经过医生评估后选择氯沙坦或替米沙坦。


二、ACE2受体阻断

新冠病毒主要通过其表面刺突蛋白与人体细胞上的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合实现感染，刺突蛋白是新冠病毒识别宿主细胞的蛋白，也是人体免疫系统的主要攻击目标，ACE2 是新冠病毒的主要进入受体。所以关闭或阻断ACE2受体的表达，将会预防新冠病毒感染的一种思路。
（一）熊去氧胆酸
熊去氧胆酸，原本医学上用于增加胆汁酸分泌，并使胆汁成分改变，降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂并有利于胆结石中的胆固醇逐渐溶解，血液半衰期为5小时。2022年12月英国的一份研究报告显示在体外实验中发现熊去氧胆酸参与了来自呼吸道、胆道和肠上皮细胞的类器官中ACE2表达的调节，表明熊去氧胆酸介导的ACE2表达控制可能与多个器官相关。

之后研究者在一位因为新冠导致的慢性肺栓塞患者身上进行了尝试，发现使用临床剂量的熊去氧胆酸之后可以有效调节肺部的ACE2表达，并显著降低的新冠病毒的感染情况，同时还调节了胆囊和胆管细胞中的ACE2表达。

为了进一步验证有效性，研究者招募了8志愿者，并以15mg/kg/d的标准治疗剂量对他们进行熊去氧胆酸的治疗，持续五天。结果表明，熊去氧胆酸有效降低了鼻腔内ACE2受体的表达水平。基于这些观察，研究者根据另一份1607名使用了熊去氧胆酸的肝硬化患者和1607名未使用熊去氧胆酸的肝硬化患者，在感染新冠之后情况的分析（John, B. V. et al. Ursodeoxycholic acid use and outcomes of Coronavirus 2019 in patients with liver disease. Hepatology 76, S557–S558 (2022).），发现使用了熊去氧胆酸的患者的重症发生率明显小于另一组未使用改药物的人群。

从原理上来说熊去氧胆酸被证明可以在人体内有效调节多个器官的ACE2受体表现，可以在暴露感染后通过关闭ACE2受体来降低病毒载量。但目前仍缺乏足够的临床依据，实际效果请读者自行判断。

（二）氨溴索
氨溴索其实是我们在《后流50-药物与病毒载量（中）》所介绍的溴己新在人体内的一种代谢产物。目前被证明可以在一定程度上与ACE2受体结合，限制其表现，从而降低病毒载量。氨溴索本身也还是常用的化痰药。


三、广谱抗病毒

一些较老的广谱抗病毒药物在新冠疫情爆发后被证实也许可以在一定程度上限制新冠病毒的复制，从而降低载毒量。
（一）拉米夫定
拉米夫定是用于治疗HBV（乙肝）、HIV-1和HIV-2感染的抗病毒药物，鉴于新冠病毒与HIV病毒在结构相似性，研究人员决定尝试使用拉米夫定进行实验尝试。研究选取了100例接受拉米夫定治疗的HBV（乙肝）感染患者和400名未服用拉夫米定的HBV患者家属（100名患者的家属），通过问卷调查进行了回顾性研究，结果显示在特定的时间内拉米夫定组中约2%的参与者新冠检测呈阳性，而非拉米夫定组中有48.4%的参与者抗原检测呈阳性。从结果上来看拉米夫定可以有效的降低新冠病毒的感染概率，但在该项实验中拉米夫定组也额外服用了维生素补剂，尚无法评估维生素补剂对研究结果的影响。在该实验中拉米夫定组的平均服药年限约为3~5年，医生开出的平均剂量约为100mg/d。

鉴于该研究采用的是问卷调度的回顾研究方式，那么其实验的准确性仍有待确认。拉米夫定在对抗新冠病毒降低病毒载量方面的效果可能还需要时间的检验，非HBV患者的读者请谨慎判断。


（二）替诺福韦
替诺福韦最为核苷酸类逆转录酶抑制药，和拉米夫定类似都用于治疗HBV和HIV。在一份研究中，西班牙的研究人员搜索了2020年2月1日至11月30日期间在西班牙28家医院接受治疗的4736名慢性乙型肝炎患者的病历，发现当中117人(2.5%)感染了新冠。其中67人服用替诺福韦，50人服用恩替卡韦，服用恩替卡韦的患者糖尿病、高血压和其他新冠病毒结果相关的并发症的概率更高。在117名感染者中，有41人(35%) 住院、5人(4.3%) 进入ICU，6 人(5.1%) 死亡。服用替诺福韦或恩替卡韦的人感染率相似，但服用替诺福韦的重症率（6%对36%）、进入ICU（0%对10%）或需要重症监护的可能性（3% 对 20%）。替诺福韦使用者的住院时间也较短（3天与11天）并且死亡的可能性较小（1人与5人死亡，1.5%与10%）。

这似乎可以说明替诺福韦（“伪新药”叫富马酸替诺福韦二吡呋酯）对感染新冠病毒的HBV患者具有一定的保护性。


四、其他一些热门的候选

其实在《后流49-药物与病毒载量（上）》发布后，就有读者在后台向我推荐姜黄素了。之所以暂时没有将姜黄素纳入信息分享，是因为我发现在针对姜黄素的临床研究采取的是“非随机化”和“开放标签”的模式，且并未详细说明参与者的情况，缺乏足够的信息支持，故没有采用。另一个可能的关联因素是印度的主要食物——咖喱，当中含有大量的姜黄素，那么印度的相关人群的姜黄素摄入水平应该显著高于其他人群，但新冠疫情在印度造成巨大的影响是大家有目共睹的，这让我对姜黄素的实际效用更加存疑。

当然也可能有读者会联系到槲皮素的情况，因为咖喱中也含有一定量的槲皮素，长期食用可能也会对新冠症状产生积极影响。不过槲皮素的情况与姜黄素确实不同，一方面是槲皮素本身已经被证明确实可以提高锌元素在免疫活动中的表现和对新冠症状有着积极作用，另一方面是槲皮素在食物中的含量本身也有限，以及含量相对较多的咖喱组合其实是日式咖喱而不是印度咖喱。

其他一些热门诸如氟伏沙明、氯喹、法匹拉韦、依托考昔等，已经基本确定并不能有效地降低新冠病毒载量，所以并不展开说明；瑞德西韦则存在较大争议，且仅能用点滴的形式摄入，故也不展开说明。


以上就是本期分享的全部内容，有什么问题欢迎给我留言。

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