4月内分泌代谢领域高分文献集锦（5篇）
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Lancet内分泌子刊：达格列净对于儿童和青少年T2DM患者的有效性和安全性
达格列净是一种葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂，可通过抑制葡萄糖重吸收达到降糖效果，已逐渐成为2型糖尿病（T2DM）治疗的一线/二线用药。不过，由于既往发表的临床试验主要以成人T2DM患者为研究对象，尚不确定达格列净对于年轻T2DM患者的适用性。本月The Lancet Diabetes & Endocrinology 发布了一项多中心、安慰剂对照、双盲的3期RCT研究，旨在评估达格列净（一种SGLT-2抑制剂）对于儿童、青少年和年轻T2DM患者的有效性和安全性。
研究纳入10~24岁、糖化血红蛋白（HbA1c）6.5%~11%的T2DM患者，入组前接受二甲双胍和/或胰岛素治疗，入组后随机分配口服10 mg达格列净或接受安慰剂治疗。疗程包括24周的双盲期、28周的开放标签安全扩展期（所有对象均接受达格列净治疗）。研究的主要结局为自基线至24周的HbA1c水平变化。
24周后,达格列净组 （n=39）HbA1c水平的平均改变为-0.25%（95% CI -0.85-0.34），安慰剂组（n=33）的平均改变为0.50%（95% CI -0.18-1.17），两组间差异为-0.75%（95% CI -1.65-0.15，P=0.1）。在符合方案分析中，达格列净组和安慰剂组的平均HbA1c变化分别为-0.51%和0.62%，组间存在显著差异（-1.13%，P=0.012）（图1）。24周时，达格列净组和安慰剂组分别有27例（69%）和19例（58%）不良事件发生；52周后分别有19例（58%）和29例（74%）不良事件发生。
图1.意向性分析（A）和敏感性分析（B）中达格列净组和安慰剂组患者的HbA1c水平改变
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BMJ：他汀类药物对糖尿病患者非高密度脂蛋白胆固醇浓度和心血管事件风险的影响对于存在脂代谢紊乱的糖尿病患者，医生通常会开具他汀类药物以降低患者的心血管风险。研究发现在服用他汀类药物的患者中，非高密度脂蛋白胆固醇（non-LDL-C）较低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与心血管疾病风险的关联更为密切。因此，临床指南建议将non-LDL-C作为降脂治疗的主要目标。 本月The BMJ 发布了一项系统综述和荟萃分析，旨在评估不同种类的他汀类药物对于糖尿病患者non-HDL-C水平的影响，以评估不同药物方案对心血管疾病的预防效果。
研究纳入了关于不同类别和剂量的他汀药物治疗的RCT研究，主要结局为non-HDL-C水平的改变，次要结局为LDL-C和总胆固醇的改变、三种主要心血管事件（非致死性卒中、非致死性心肌梗死和死亡相关心血管疾病）和因不良反应停药。
最终纳入了42项RCT研究，其中11 698名成人患者被纳入荟萃分析。与安慰剂组相比，服用他汀类药物后non-HDL-C水平降低程度最大的组别包括：高剂量（-2.31 mmol/L，95% CI -3.39~-1.21）和中等剂量（-2.27，95% CI -3.00~-1.49）的瑞舒伐他汀（rosuvastatin）、高剂量的辛伐他汀（simvastatin）（-2.26，95% CI -2.99~-1.51）和阿托伐他汀（atorvastatin）（-2.20，95% CI-2.69~-1.70）治疗。所有剂量的阿托伐他汀和辛伐他汀治疗，以及低剂量的普伐他汀（pravastatin）治疗均可有效降低non-HDL-C水平。在4670名合并较高心血管风险的患者中，高剂量阿托伐他汀降低non-HDL-C的效果最好（-1.98，95% CI -4.16-0.26），高剂量辛伐他汀（-1.93，-2.63~-1.21）和瑞舒伐他汀（-1.76，-2.37~-1.15）降低LDL-C的效果最好。与安慰剂相比，中等剂量的阿托伐他汀可显著降低非致死性心肌梗死的风险（RR=0.57，95% CI 0.43~0.76）。停药、非致死性卒中和心血管死亡风险无显著差异。
图1.不同类别和剂量的他汀类药物较安慰剂对糖尿病患者非高密度脂蛋白胆固醇水平的影响
该研究表明，中高剂量的瑞舒伐他汀、高剂量的辛伐他汀和阿托伐他汀降低糖尿病患者non-HDL-C的效果最显著。以上证据有助于指导对糖尿病患者的降脂治疗方案，有效降低潜在的心血管风险。全文资源：https://www.bmj.com/content/376/bmj-2021-067731.3
JAMA：2014-2020年美国妊娠糖尿病患者不良妊娠结局风险增加妊娠糖尿病是不良妊娠结局的重要原因之一，全球患病率为7%~26%。随着近年妊娠糖尿病患病率的不断增加，有必要明确该患者群体中不良妊娠结局发生率的变化趋势，以及不同种族间不良妊娠结局的风险是否存在差异。 本月 JAMA 发布了一项横断面、描述性研究，旨在评估 2014~2020 年美国不同种族的妊娠糖尿病患者中多种不良母婴结局的发生情况。
研究基于 2014~2020 年美国国家卫生统计中心的出生数据，共纳入1 560 822例15-44岁的妊娠糖尿病患者。结果显示，2014~2020年妊娠糖尿病患者中子痫前期或妊娠高血压患病率（4.2%，95% CI 3.3%-5.2%）、输血率（8.0%，95% CI 3.8%-12.4%）、早产率（0.9%，95% CI 0.3%-1.5%)、NICU入院率（1.0%，95% CI 0.3%-1.7%）显著增加（图1）。剖宫产率（-1.4%，95% CI -1.7%~-1.1%）、初次剖宫产率（-1.2%，95% CI -1.5%~-0.9%）、大于胎龄儿（-2.3%，95%CI -2.8%~-1.8%）和巨大儿（-4.7%，95%CI -5.3%~-4.0%）发生率显著降低。NICU入院和小于胎龄儿发生率无显著差异（图1-图2）。与白人患者相比，其他种族患者（黑人、印第安人和亚洲人等）发生不良妊娠结局的风险均有不同程度的增高，并且风险差异持续存在。
图1. 2014-2020年15-44岁妊娠糖尿病患者不良妊娠结局发生率
图2. 2014-2020年15-44岁妊娠糖尿病患者胎儿不良结局发生率
该研究表明，2014~2020年美国妊娠糖尿病患者中不良妊娠结局的发生率持续增加，并且少数族裔发生不良事件的风险高于白人。因此，仍需继续完善对妊娠糖尿病患者的管理，加强医疗资源的合理分配。全文资源：https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2790938.4
Lancet内分泌子刊：急性冠脉综合征后心血管事件的代谢危险因素和alirocumab的治疗获益—ODYSSEY事后分析PCSK9抑制剂是一种强效的降胆固醇药物，ODYSSEY OUTCOMES试验表明在急性冠脉综合征患者中，PCSK9抑制剂（alirocumab）对于有或无糖尿病患者的主要心血管事件（MACE）风险均具降低作用。不过，尚不明确急性冠脉综合征患者中糖尿病、腹型肥胖和高血压等代谢性疾病的发生率，及其如何影响降脂药物的治疗效果。 本月The Lancet Diabetes & Endocrinology发布了一项对ODYSSEY OUTCOMES试验的事后分析，旨在评估接受中高剂量他汀治疗的急性冠脉综合征患者的代谢风险因素，及对于合并不同代谢危险因素的患者，alirocumab降低MACE风险的强度是否存在差异。
ODYSSEY OUTCOMES试验以40岁及以上、近期发生急性冠脉综合征的患者为研究对象，以1:1随机分配接受每2周1次的alirocumab（75 mg）或安慰剂皮下注射，平均随访2.8年。用于评估MACE风险的代谢指标包括血压、甘油三酯浓度、高密度脂蛋白胆固醇浓度、血糖和BMI。研究的主要结局为一系列不良心血管事件*组成的复合结局。
最终alirocumab组和安慰剂组各纳入9462名患者。安慰剂组中，合并任意一项代谢危险因素均可显著增加MACE风险（无危险因素者7.8%，合并5项危险因素者19.6%，每增加1项危险因素的HR=1.18，95%CI 1.13-1.24）。alirocumab组中所有危险因素亚组的MACE风险均显著降低（Pinteraction=0.77），绝对风险（aRR）的降低程度随代谢危险因素数量的累积而增加（无危险因素组aRR=0.7%；5项危险因素组aRR=3.9%）。在排除糖尿病患者后，安慰剂组中无代谢危险因素亚组的MACE事件风险为7.7%，合并5项代谢危险因素亚组的风险为14.6%；alirocumab组的MACE事件aRR可由无代谢危险组的0.91%增加至合并5项代谢危险因素组的3.82%。alirocumab的所有亚组对于药物的耐受性均良好。
图1. 合并不同级别心血管危险因素的患者接受alirocumab和安慰剂治疗的MACE风险（A为全部患者，B为排除糖尿病后的患者）
该研究表明，近期发生急性冠脉综合征的患者中，代谢危险因素的累积与MACE事件风险增高有关。对于合并各种代谢危险因素的急性冠脉综合征患者，alirocumab治疗均有助于降低MACE事件发生率，并且在合并多种代谢危险因素的患者中更为明显，有望成为急性冠脉综合征管理中他汀类药物的有效补充治疗。*复合结局：冠状动脉疾病、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性卒中或需要住院的不稳定心绞痛
全文资源：
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(22)00043-2/fulltextz.z.
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Lancet内分泌子刊：左甲状腺素治疗未改善甲状腺自身抗体阳性但甲功正常的复发性流产女性的妊娠结局—T4LIFE试验
复发性流产是指发生两次或两次以上的自然流产，临床发病率约2%。研究显示甲状腺自身抗体（TGAb或TPOAb）阳性的女性中不孕、复发性流产和早产的发生率高于一般人群，可能与该部分患者孕期发生甲状腺功能减退的风险增加有关。不过，目前缺乏证据表明孕前补充左甲状腺素（LT4）可改善甲功正常、TPOAb阳性且有复发性流产史的女性的妊娠结局。
本月The Lancet Diabetes & Endocrinology 发布了一项国际性、双盲、安慰剂对照的3期临床研究（T4LIFE试验），旨在探讨LT4治疗能否改善TPOAb阳性、甲状腺功能正常且有复发性流产史的女性的活产率。
该研究纳入18~42岁、TPO-Ab阳性、流产≥2次，且TSH水平处于参考范围内的女性。在妊娠前，研究对象以1：1随机分配接受每日一次口服LT4（0.5~1.0 μg/kg）或安慰剂治疗。根据妊娠前TSH水平调整LT4剂量，持续至妊娠结束。研究的主要结局为活产率（胎龄超过24周的活产儿），次要结局包括流产、异位妊娠和早产等。
最终LT4组纳入94名女性，安慰剂组纳入93名女性；两组患者的中位TSH水平分别为2.1 mU/L和2.0 mU/L。LT4组和安慰剂组分别有47名（50%）和45名（48%）女性为活产结局，两组间无显著差异（RR=1.03，绝对风险差异1.6%）。LT4组和安慰剂组的妊娠等待时间、早产和流产等次要结局亦无显著差异（表1）。符合方案分析的结果与上述结论一致。LT4组和安慰剂组各有7名女性发生不良事件，与试验用药无关。
表1.LT4组和安慰剂组主要结局和次要结局发生率
我国POSTAL研究和英国TABLET研究中，LT4治疗均未能改善妊娠期TPOAb阳性但甲状腺功能正常者的妊娠结局及生育存活率。T4LIFE试验进一步表明与服用安慰剂相比，LT4治疗并未改善TPOAb抗体阳性、甲状腺功能正常且有复发性流产史的女性的活产率，为妊娠管理指南的制定提供了重要依据。
原文链接：
https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(22)00045-6/fulltext.
文：付金蓉 中国医科大学附属第一医院
责编：Rena
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